erfelijke ataxie
Invoering
Inleiding tot erfelijke ataxie Erfelijke ataxie (erfelijke ataxie) is een groep van erfelijke degeneratieve ziekten gekenmerkt door chronische progressieve cerebellaire ataxie; de genetische achtergrond doorgegeven van generatie op generatie, de manifestatie van ataxie en de pathologische veranderingen gedomineerd door cerebellaire schade zijn drie belangrijke kenmerken. Naast de betrokkenheid van het cerebellum en de geleidende vezels, omvat deze groep ziekten vaak de achterste kolom van het ruggenmerg, het piramidale kanaal, de ponskern, basale ganglia, de zenuwkern van de schedel, de spinale ganglia en het autonome zenuwstelsel. Het ataxia-looppatroon verschijnt voor het eerst en wordt geleidelijk erger, waardoor de patiënt uiteindelijk in bed blijft, met complexe klinische symptomen en overlappingen, zelfs als dezelfde familie een hoge heterogeniteit kan vertonen. Basiskennis Het aandeel van de ziekte: 0,004% Gevoelige mensen: geen speciale mensen Wijze van infectie: niet-infectieus Complicaties: aritmie luchtweginfectie
Pathogeen
Oorzaken van erfelijke ataxie
Genetische erfenis (90%):
Cerebellar ataxia (CA) is een autosomaal dominante overerving. In de afgelopen jaren zijn sommige subtype genen gekloond en gesequenced, waaruit blijkt dat het causale gen trinucleotide (zoals CAG) dynamische mutaties herhaalt, kopie nummer Generatie is de oorzaak van de ziekte.
Autosomaal dominante cerebrale cerebrale ataxie heeft genetische heterogeniteit, en het meest karakteristieke gendefect is dat de geamplificeerde CAG-trinucleotideherhaling codeert voor een polyglutamine-kanaal, dat een functioneel onbekend eiwit is ( Ataxines) en P / Q-type calciumkanaal 1A-subeenheden gevonden op zenuwuiteinden; andere soorten mutaties omvatten CTG trinucleotide (SCA8) en ATTCT pentanucleotide (SCA10) herhaalde amplificatie, in veel gevallen dit De grootte van het geamplificeerde fragment is gerelateerd aan de ernst van de ziekte, en hoe jonger de leeftijd van aanvang, hoe zwaarder de aandoening.
Friedax-type ataxie (FRDA) wordt veroorzaakt door de abnormale amplificatie van de GAA-trinucleotideherhaling van het niet-coderende gebied van het frataxinegen van de lange arm van chromosoom 9 (9q13-12.1) .De normale GAA-herhaalamplificatie is minder dan 42 keer en de patiënt breidt abrupt uit. (66 tot 1700 keer) vorming van een abnormale helixstructuur kan gentranscriptie remmen.
pathogenese
De pathologische veranderingen van cerebellaire ataxie (ADCA) omvatten voornamelijk cerebellum, ruggenmerg en hersenstamdegeneratie, dus het wordt ook spinocerebellaire ataxie (SCA) genoemd. Volgens klinische kenmerken en genmapping is het onderverdeeld in SCA1 ~ 21-subtypen.
SCA's mutaties veranderen de eigenschappen van eiwitten die normaal niet worden verwerkt.De abnormaal verwerkte fragmenten binden aan een ubiquitine die betrokken is bij niet-lysosomale afbraak en worden samen getransporteerd als een proteasecomplex. In de kern wordt gespeculeerd dat deze nucleaire eiwitaggregatie de functie van de kern kan beïnvloeden. Elk SCA-subtype-gen bevindt zich op een ander chromosoom, met verschillende groottes en genmutatiesites. Het SCA1-gen bevindt zich bijvoorbeeld op chromosoom 6q22-23 en de genoomoverspanning is 450Kb. Het cDNA is 11Kb lang en bevat 9 exons. Het codeert voor 816 aminozuurresiduen om het ataxia-1-eiwit te vormen. Het eiwit bevindt zich in de kern. De CAG-mutatie bevindt zich in exon 8 met een geamplificeerd kopie-nummer van 40-83 en een normale mens 6 ~. 38, SCA3 (MJD) is het meest voorkomende SCA-subtype in China, het gen bevindt zich in 14q24.3-32, bevat ten minste 4 exons, codeert voor 960 aminozuurresiduen om ataxia-3-eiwit te vormen, verdeeld in het cytoplasma, CAG-mutatie Gelegen in exon 4 is het versterkte kopie-nummer 61-89 en de normale persoon is 12-41.
Hoewel SCA een gemeenschappelijk genetisch mutatiemechanisme heeft, wat resulteert in vergelijkbare klinische manifestaties van verschillende subtypen, zijn er nog steeds verschillen, zoals bij oftalmoplegie, en sommige met retinitis pigmentosa, pathologische laesies en omvang verschillen, wat suggereert dat naast polygeneratie Naast de toxische effecten van glutamine kunnen ook andere factoren een rol spelen bij het ontstaan van de ziekte.
De veel voorkomende pathologische veranderingen van SCA zijn voornamelijk cerebellum, hersenstam en ruggenmerg degeneratie en atrofie, maar elk subtype heeft ook zijn kenmerken. SCA1 is bijvoorbeeld voornamelijk cerebellum, hersenstamneuronen zijn verloren, ruggenmerg cerebellar tract en posterior koord zijn beschadigd en zelden betrokken. Substantia nigra, basale ganglia en voorste hoorncellen; SCA2 onder de olijvenkern, pons, cerebellaire schade is zwaar; SCA3 beschadigt voornamelijk de pons en het cerebellaire kanaal van de wervelkolom; SCA7 wordt gekenmerkt door retinale neuronale degeneratie.
Het genreproduct frataxine-eiwit van het Friedreich-type ataxie (FRDA) is aanwezig in het mitochondriale binnenmembraan van het ruggenmerg, de skeletspier, het hart en de lever, wat leidt tot mitochondriale disfunctie en het begin van de ziekte. Fijn, thoracaal segment; microscopisch vertoonde posterior koord, ruggenmerg cerebellar tract en corticospinale degeneratie, verlies van posterior wortelganglia en Clarke kolomneuronen, perifere gliosis, hersenstam, cerebellum en hersenbetrokkenheid, licht hart De hartspier wordt vergroot en vergroot.
Het voorkomen
Erfelijke ataxie preventie
Genetische counseling moet worden uitgevoerd. Preventieve maatregelen omvatten het vermijden van naaste familieleden, genetische tests van dragers en prenatale diagnose en selectieve abortus om de geboorte van het kind te voorkomen. De ziekte ontwikkelt zich langzaam, zoals geen ernstige cardiopulmonale complicaties, waarvan de meeste het leven niet beïnvloeden. Een klein aantal patiënten is bedlegerig en gehandicapt.
Complicatie
Erfelijke complicaties bij ataxie Complicaties, aritmie, luchtweginfectie
Cardiopulmonale complicaties, zoals hartvergroting, aritmie, luchtweginfecties, enz.
Symptoom
Erfelijke symptomen van ataxie Vaak voorkomende symptomen Coördinatie van ledemaatbewegingen Reflex verdwijnt Capsules Vermoeidheid disfunctie Obstructie van optische atrofie Reflex hyperthyreoïdie
Klinische symptomen
1, ataxie van het Friedreich-type: ataxie van Friedreich is de meest voorkomende idiopathische degeneratieve ziekte die cerebellaire ataxie vertoont, voor het eerst gemeld door Friedreich (1863), de ziekte heeft unieke klinische kenmerken, zoals Begin van de kindertijd, progressieve ataxie, met piramidaal kanaalteken, moeilijk uitspraak, diepe paresthesie, scoliose, gewelfde voet en hartschade.
(1) meestal beginnend van 4 tot 15 jaar oud, af en toe ziende baby's en degenen die ziek zijn na 50 jaar, kunnen zowel mannen als vrouwen worden beïnvloed. Het eerste symptoom is progressieve loopataxie, loopkraak, schudden van links naar rechts, gemakkelijk te vallen; binnen 2 jaar Er treedt bilaterale ataxie op de bovenste ledematen op, die ongemakkelijke en opzettelijke tremoren vertoont; in dit vroege stadium verdwijnen kniereflexen en peesreflexen, cerebellaire dysarthrie of fulminante taal, zowel bovenste ledemaatreflexen en kniereflexen van sommige patiënten kunnen worden bewaard Het onderste ledemaat van de gewrichtspositie en het trillingsgevoel zijn aangetast, lichte aanraking, pijn en temperatuur worden meestal niet beïnvloed en de zwakte van de onderste ledematen is laat, wat schade kan veroorzaken aan de bovenste of onderste motorneuronen, of beide.
(2) De patiënt heeft meestal een extensor sacrale reflex binnen 5 jaar vóór het begin van de symptomen. De mediale spierzwakte en atrofie leiden tot de gewelfde voet met de klauwteen. Het is een gemeenschappelijk teken, of het kan een geïsoleerde manifestatie zijn van een niet-aangetast familielid. Progressief Ernstige posterieure scoliose kan leiden tot functionele invaliditeit en chronische restrictieve longziekte Cardiomyopathie kan soms alleen worden gedetecteerd door echocardiografie, wat kan leiden tot congestief hartfalen, wat de belangrijkste doodsoorzaak is. Andere afwijkingen zijn optische atrofie, oogbol Tremor (meestal horizontaal), paresthesie, tremor, gehoorverlies, duizeligheid, verlamming, pijn in de onderste ledematen en diabetes.
(3) Uit het lichamelijk onderzoek bleek dat de knieën positief waren getest en gesloten ogen moeilijk rechtop te staan waren: 75% had bovenste thoracale wervelkolomvervormingen, ongeveer 25% had optische atrofie, 50% had gebogen voeten en 85% had aritmie of hartgeruis. 10% tot 20% met diabetes.
(4) Hulponderzoek: 1X plak kan worden gezien in wervelkolom en skeletafwijking; MRI kan worden gezien als dunner; 2 ECG gemeenschappelijke T-golfinversie, aritmie en geleidingsblok, echocardiogram met ventriculaire hypertrofie, visuele opgeroepen potentiële amplitudeafname; 3DNA-analyse FRDA Gen 18 intron GAA is groter dan 66 herhalingen.
2, spinale cerebellaire ataxie: Spinocerebellaire ataxie (SCA) is het belangrijkste type erfelijke ataxie, inclusief SCA1 ~ 21, volwassenheid, autosomaal dominante overerving en ataxie, enz. Het is een veel voorkomend kenmerk van deze ziekte en het manifesteert zich in de leeftijd van aanvang en de ernst van de ziekte in verschillende opeenvolgende generaties (genetische vroege aanvang) .De symptomen van elk subtype zijn vergelijkbaar, overlappend en overlappend. Het fenomeen van vroege prevalentie is een typische manifestatie van SCA en de symptomen worden verergerd van generatie op generatie.
(1) Veelvoorkomende symptomen en tekenen van SCA: 30 tot 40 jaar oud sluipend begin, langzame vooruitgang, er zijn ook kinderen en 70-jarige patiënten; ataxie van de onderste ledematen is het eerste symptoom dat trillende bewegingen bij het lopen, plotselinge val en spraak dubbelzinnigheid vertoont, Evenals onhandige handen, opzettelijke tremor, nystagmus, dementie en distale spieratrofie; onderzoek kan worden gezien dystonie, hyperreflexie, pathologische tekenen, looppatroon, stemvorkvibratie gevoel en verlies van proprioceptie, meestal 10 ~ na het begin Kan 20 jaar niet lopen.
(2) Naast de gemeenschappelijke klinische manifestaties heeft elk subtype zijn eigen kenmerken, zoals SCA1 oftalmoplegie, het bovenste oog kan niet meer voor de hand liggen; SCA2 verlamming van de bovenste ledematen verlamd of verdwenen, oogbal trage saccadebeweging was duidelijker; SCA3 spieratrofie, gezichtsspier En linguale spierfibrillatie, ooglidretractie om een convex oog te vormen; SCA8 heeft vaak moeite met uitspraak; SCA5-ziekte verloopt zeer langzaam, milde symptomen; SCA6 vroege dijspierspasmen, lagere tremor, diplopie en positionele duizeligheid; SCA10 puur cerebellair teken en Epileptische aanvallen; SCA7 verlies van gezichtsvermogen of verlies, retinitis pigmentosa, hartbeschadiging is ook prominent aanwezig.
3, erfelijke paraplegie: de meeste van hen zijn autosomaal dominant, maar hebben ook autosomaal recessieve of seksueel recessieve overerving, meestal bij kinderen, vaker voor bij mannen, voornamelijk gemanifesteerd als progressief progressief onderste extremiteitskramp De vroege symptomen zijn stijve benen tijdens het lopen, inflexibiliteit, zwakke spierkracht, schaargang als gevolg van verhoogde spanning van de extensorspieren van de onderste ledematen, actieve knie- en achillespeesreflexen, positieve pathologische symptomen en meer onbelemmerde gevoelens, waarvan de meeste gebogen voeten hebben, maar Niet zo goed als de ataxia-aandoening van Friedreich, soms vergezeld van nystagmus en scoliose, vordert de ziekte langzaam en worden de bovenste ledematen ook aangetast.Wanneer bijvoorbeeld de medullaire innervatiespieren betrokken zijn, kunnen dysartrie optreden, dysfagie en late sluitspierfunctie ook optreden. Milde obstakels.
Klinisch, alleen volgens de karakteristieke symptomen van elk subtype, zijn de tekens nog steeds moeilijk te diagnosticeren (behalve SCA7), en het aantal subtypen en CAG-amplificatie kan nauwkeurig worden bepaald met de PCR-methode voor gendiagnose.
Onderzoeken
Erfelijke ataxie
Laboratorium inspectie
1, spinale cerebellaire ataxie cerebrospinaal vochtonderzoek is normaal.
2, bevestigde SCA en gedifferentieerde subtypen van haalbare PCR-analyse, met behulp van perifere bloedleukocyten om de overeenkomstige gen-CAG-amplificatie te detecteren, om de genetische defecten van SCA te bewijzen.
3, Friedreich-type ataxie (FRDA): DNA-analyse, FRDA-gen 18 intron GAA groter dan 66 herhalingen.
Beeldvormingonderzoek
1, ruggenmerg cerebellaire ataxie CT of MRI toont dat cerebellaire atrofie heel duidelijk is, soms hersenstamatrofie; hersenstam opgeroepen potentieel kan abnormaal zijn, EMG vertoont perifere zenuwbeschadiging.
2, Friedreich-type ataxie (FRDA) X-ray kan worden gezien in de wervelkolom en skeletafwijkingen; MRI kan worden gezien in het ruggenmerg als dun; ECG gemeenschappelijke T-golfinversie, aritmie en geleidingsblok, echocardiografie met ventriculaire hypertrofie, visuele opgeroepen potentiële amplitude afgenomen.
Diagnose
Diagnose en identificatie van erfelijke ataxie
diagnose
1. Diagnose van het Friedreich-type ataxie (FRDA): volgens het begin van de kindertijd of adolescentie ontwikkelt zich progressieve ataxie van de onderste ledematen naar de bovenste ledematen, en duidelijke diepe sensorische stoornissen zoals trillingsgevoel van de ledematen, verdwijning van positioneel gevoel, verdwijning van peesreflexen, enz. Het kan meestal worden gediagnosticeerd, zoals dysartrie, scoliose, gewelfde voet, cardiomyopathie, MRI met spinale atrofie en abnormale amplificatie van FRDA-gen GAA kan worden gediagnosticeerd.
2, SCA-diagnose: volgens ataxie, dysartrie, tekenen van piramidale kanalen en andere typische veel voorkomende symptomen, evenals bij oftalmoplegie, extrapiramidale symptomen en retinitis pigmentosa, in combinatie met MRI-onderzoek bleek dat de cerebellum, hersenstamatrofie, Het uitsluiten van andere betrokkenheid van cerebellum en hersenstamdegeneratie kan klinisch worden gediagnosticeerd.
Differentiële diagnose
1. Subacute gecombineerde degeneratie van het ruggenmerg komt langzaam op gang en tegelijkertijd zijn het achterste koord en het piramidale kanaal betrokken. Diepe sensorische verstoring, ataxie, spastische paraplegie en sensorische abnormaliteit aan het distale uiteinde van de ledemaat, maar geen gewelfde voet en posterieure scoliose Misvormingen, vaak gepaard met maagzuurgebrek en serum vitamine B12-waarden en pernicieuze anemie.
2, multiple sclerose laesies, er kunnen ruggenmerg, cerebellaire degeneratie, cerebellaire ataxie en piramidale kanalen zijn, maar het verloop verlicht vaak en recidief, verhoogde immunoglobuline in cerebrospinale vloeistof.
3, cerebellaire tumoren komen vaker voor bij kinderen, cerebellaire ataxie met een langzaam begin, maar gevoelig voor symptomen en tekenen van verhoogde intracraniële druk en geen genetische geschiedenis.
4, ring occipitale vervorming zoals schedelbasis depressie, vertebrale occipitale ossificatie en cervicale fusie, in aanvulling op ataxie gaat vaak gepaard met posterieure hersenzenuw schade, korte nek, segmentale of geleiding beam type sensorische verstoring.
