secundaire leukemie
Invoering
Inleiding tot secundaire leukemie Secundaire leukemie is een identificeerbaar acuut leukemie-subtype dat secundair is aan chemotherapie, bestralingstherapie of acute leukemie met een positieve geschiedenis van omgevings- of beroepsmatige blootstelling. Basiskennis Het aandeel van de ziekte: 0,003% Gevoelige mensen: geen specifieke populatie Wijze van infectie: niet-infectieus Complicaties: sepsis, shock, hersenbloeding, meerdere longinfecties
Pathogeen
Oorzaak van secundaire leukemie
(1) Oorzaken van de ziekte
Meer en meer studies hebben aangetoond dat het optreden van secundaire leukemie nauw verband houdt met het behandelplan voor primaire ziekten, het type primaire ziekte, de duur van de ziekte en het optreden van secundaire acute myelocytaire leukemie (SAML). Het risico hangt af van het behandelplan:
1 Chemotherapie (met of zonder radiotherapie) is zeer gevaarlijk en het risico op radiotherapie alleen is het laagst.
2 Bestraling van het hele lichaam is gevaarlijker dan lokale bestraling met een hoge dosis.
3 Er is een positief verband tussen de intensiteit van de behandeling van patiënten of proefdieren en het risico op leukemie. De relatie tussen het risico op secundaire leukemie en het type primaire ziekte wordt nog steeds niet geschat. De belangrijkste primaire ziektesoorten worden gerapporteerd als:
1 Hematologische aandoeningen: waaronder de ziekte van Hodgkin (HD), multiple myeloma (MM), non-Hodgkin-lymfoom (NHL), acute lymfatische leukemie (ALL), acute promyelocytaire leukemie (APL) en beenmerg Proliferatieve ziekten, enz., Omvatten ook de bovengenoemde ziekten na hematopoietische stamceltransplantatie.
2 niet-bloedziekten: borstkanker, eierstokkanker, testiculaire kanker, enz., De oorzaak van secundaire leukemie is gerelateerd aan de volgende factoren.
Ioniserende straling
Ioniserende straling heeft een duidelijke toename van het risico op AML bij mensen en proefdieren.De incidentie van leukemie veroorzaakt door nucleaire straling onder 400 cGy veroorzaakt door de nucleaire explosie in Hiroshima is ongeveer 2 gevallen / (106 persoonsjaren · kg). De incidentie van leukemie bij patiënten met spondylitis ankylopoetica die worden behandeld met ~ 1500cGy ruggenmerg is hetzelfde; het epidemiologisch onderzoek van patiënten die klinische radiologie ondergaan en radiotherapie ontvangen en de resultaten van kleine doses chronische bestraling bij leukemie bij proefdieren geven aan dat radiotherapie en secundaire De relatie tussen leukemie en leukemie is direct en nauw. Recentelijk hebben onderzoeken naar de ziekte van Hodgkin aangetoond dat patiënten die radiotherapie krijgen een lagere incidentie van secundaire leukemie hebben dan alleen chemotherapie; hoge dosis lokale radiotherapie is secundair aan leukemie veroorzaakt door systemische radiotherapie. De incidentie is veel lager; hooggedoseerde radiotherapie heeft een lagere incidentie van secundaire leukemie dan laaggedoseerde meervoudige radiotherapie, wat is bevestigd door experimentele resultaten van klein gedoseerde chronisch bestraalde proefdieren voor secundaire leukemie, hoge dosis bestraling op beenmerg Cellen hebben een dodelijk effect, terwijl kleine doses meer kans hebben op niet-fatale schade aan het beenmerg en mutaties.
2. Chemotherapie medicijnen
(1) alkyleringsmiddelen: inclusief stikstofmosterd (stikstofmassa), chloorambucil (tumor), cyclofosfamide, melphalan (melphalan), busulfan, procarbazine (methylbenzamidine) ), nitrosoureumalkyleringsmiddelen zoals carmustine (BCNU), lomustine (CCNU), semustine (MeCCNu), enz., alkyleringsmiddelen zijn de sterkste leukemie-producerende geneesmiddelen die leukemie veroorzaken Het mechanisme is dat DNA op verschillende manieren werkt, waardoor DNA-replicatie stopt, genmutatie, chromosoomverlies en tegelijkertijd leidt tot gedeeltelijke celdood. 85% van de patiënten met secundaire leukemie zijn behandeld met alkyleringsmiddelen en verschillende alkyleringsmiddelen hebben veroorzaakt De incidentie van leukemie varieert, waarbij 65% van de patiënten met secundaire leukemie cyclofosfamide, melfalan en chloorambucil krijgen Studies hebben aangetoond dat melfalan leukemie kan veroorzaken dan cyclofosfamide. Sterk, dit duidt op een verschil in mutagene effecten tussen alkyleringsmiddelen.
(2) Topoisomerase II-remmer:
1 podofyllotoxine: de meest representatieve van etoposide (VP16) en teni-poside (VM26), podofyllotoxinen zijn een klasse van niet-invasieve DNA-topoisomerase II ( Een sterke remmer van Topo II, die TopoII inwerkt om TopoII covalent aan DNA te binden om een stabiel ternair complex van "geneesmiddel-enzym-DNA" te vormen, waardoor wordt voorkomen dat TopoII dubbele DNA-strengen religeert, resulterend in DNA-deletie en zware Plaque, chromosoombreuken en zusterchromatidenuitwisseling, experimenten hebben aangetoond dat door VP-16 geïnduceerde secundaire leukemie de basis van dosisafhankelijke en dosisaccumulatie, het optreden van leukemie en behandelingsopties en de interactie van eigen factoren en geneesmiddelen van patiënten mist. Meer waarschijnlijk.
2 anthracyclinen: zoals doxorubicine, epirubicine (epimycine), mitoxantron en aclarithromycine, enz., Deze geneesmiddelen vormen een stabiel topoisomerase II-DNA-complex, Remming van DNA-reparatie leidt tot DNA-enkelstrengige en dubbelstrengige breuken en voorkomt DNA- en RNA-synthese. Ze zijn de belangrijkste geneesmiddelen voor de behandeling van ALL, NHL en testiculaire kanker. Het is vaak noodzakelijk om een combinatie van alkyleringsmiddelen of radiotherapie te gebruiken. Daarom is het niet duidelijk. Of alleen het gebruik van ringmedicijnen secundaire leukemie veroorzaakt.In de afgelopen jaren zijn bij de succesvolle behandeling van acute promyelocytaire leukemie (APL) meer dan 10 gevallen van secundaire leukemie na behandeling met APL gemeld, rekening houdend met het gebruik van anthracyclinen. Het is gerelateerd aan medicijnen zoals VP-16.
3. Andere geneesmiddelen, bismorfomorf en Razoxane, zijn epidemische remmers, die de synthese van DNA kunnen remmen en leukemie kunnen veroorzaken. Langdurige toepassing heeft aangetoond dat het leukemie veroorzaakt. Veel gevallen zijn gemeld in China.
4. Niet-therapeutische stoffen omvatten benzeen en benzeenderivaten, benzine, organische oplosmiddelen, insecticiden, haarkleurmiddelen, arseen, verf, enz. De incidentie van secundaire leukemie bij mensen die lange tijd aan benzeen zijn blootgesteld, is 20% hoger dan die van de controlegroep. Tijden, de mediane aanvangstijd is 9,7 jaar en er is een volledige bloedcelreductie in de eerste 6 maanden tot 6 jaar na het optreden van acute leukemie.
(twee) pathogenese
De pathogenese van secundaire leukemie is nog niet opgehelderd en vele onderzoeken hebben aangetoond dat meerdere effecten leiden tot de ontwikkeling en progressie van secundaire leukemie.
1. DNA-sequentie en afwijkingen in de DNA-regulering Alle alkyleringsmiddelen en ioniserende straling zijn sterke mutagenen en hun mutagene effecten kunnen verband houden met hun carcinogeniteit en cytotoxiciteit. Studies hebben aangetoond dat secundaire leukemie veel genen omvat, oncogene activering Inactivering van tumorsuppressorgenen en remming van apoptose zijn belangrijke mechanismen van leukemie.Door het verhoogde genetische risico van DNA neemt het risico op leukemie toe, wat vele soorten chromosomale afwijkingen kan veroorzaken, waaronder chromosoombreuken, complexe herschikkingen en chromosoomonderdelen. Of alle verloren, als gevolg van de werking van chemische kankerverwekkende stoffen en straling, is de expressie van oncogenen in het chromosomale overervingsgebied verhoogd, en de regulatie van celoncogenen is veranderd door DNA-puntmutaties en DNA-modificatie of door chromosomale herschikking, zodat hematopoietische stamcellen Chromosomale breuken of herschikkingen, produceren abnormale functionele eiwitten, zoals ras, myc en c-fms. Veel patiënten met t-MDS / AML hebben onevenwichtige chromosoomveranderingen die het chromosoom gedeeltelijk of volledig kunnen verliezen. Er kan wat verlies zijn in het verloren gebied. een bepaald tumorsuppressorgen, dat vaak betrokken is bij t-MDS / AML veroorzaakt door topoisomerase II-remmer De chromosoom 21-transcriptiefactor CBF2 (AMlL-1), die het meest vatbaar is voor translocatie, en van invloed is op chromosomen 8, 12 en 3, en het MLL-gen (myeloïde-lymfoïde leukemie) reguleert het Drosophila trithorax-gen, dat homoloog is aan mensen. Het gen, MLL-gen, speelt een belangrijke rol bij het beheersen van de differentiatie van vroege hematopoietische stamcellen. Er is bevestigd dat er meer dan 20 soorten chromosoomtranslocaties zijn waarbij 11q23 betrokken is, zoals VP16-geïnduceerde t (9; 11) translocatie met MLL-gen, resulterend in nieuwe Fusiegenen veroorzaken direct aanzienlijk verlies van groei en leukemie.
2. Genetische gevoeligheid Door studies van erfelijke ziekten die vatbaar zijn voor hoogwaardige leukemie, zijn deze patiënten gevoelig voor de mutagene effecten van ultraviolet licht en chemische carcinogenen (zoals alkyleringsmiddelen) vanwege defecten in hun DNA-reparatiefuncties, zoals Fanconi. Bloedarmoede, Bloom-syndroom en Kostmann granulocytose, de waarschijnlijke oorzaak van leukemie bij deze ziekten is de aanwezigheid van een heterozygoot gen geassocieerd met genetische vatbaarheid voor leukemie, zoals patiënten met het Li-Fraumeni-syndroom met p53-tumor suppressor genembryo's Mutante heterozygoten, de incidentie van leukemie bij deze patiënten nam toe.
Het voorkomen
Preventie van secundaire leukemie
Intensieve chemotherapie en radiotherapie verlengen de overleving van ALL, lymfoom, myeloom, testiculaire kanker, eierstokkanker, adjuvante chemotherapie wordt vaak gebruikt in de recente diagnose van borstkankerpatiënten met alleen axillaire lymfekliermetastasen en andere chemotherapie-gevoelige tumorpatiënten Pre- en post-operatieve behandeling bij deze patiënten neemt de toepassing van hematopoietische stamcelondersteuningstherapie na hoge dosis chemotherapie of radiotherapie toe en de overlevingstijd na de behandeling kan daarom de incidentie van secundaire leukemie dienovereenkomstig toenemen. Hoewel deze behandelingen het overlevingspercentage en de kwaliteit van leven van kankerpatiënten aanzienlijk verbeteren, moet het risico op het ontwikkelen van secundaire leukemie worden geschat als onderdeel van het algehele behandelplan. De behandeling van leukemie moet volledig worden overwogen bij de behandeling Bij een bepaalde ziekte, als het effect gelijk is, moet het medicijn dat leukemie veroorzaakt het alkyleringsmiddel vervangen; wanneer het risico op herhaling van de primaire ziekte laag is, moet de keuze van adjuvante chemotherapie voorzichtig zijn, probeer geen alkyleringsmiddelen te gebruiken, hoeveel Een ziekte waarbij genetische mutaties bij kinderen zich ontwikkelen tot secundaire leukemie, zoals het syndroom van Down, aangeboren immuniteit Epidemie-deficiëntiesyndroom, Fanconi-anemie en neurofibroblastoom, alkylerende middelen, nitrosourea-alkylerende middelen, podofyllotoxinen kunnen niet worden gebruikt, antimetabolieten moeten worden gebruikt, alkylerende middelen in polycytemie Het gebruik moet voorzichtig zijn, het is het beste om hydroxyurea te gebruiken, bij de behandeling van HD is ABVD beter dan MOPP, cyclofosfamide heeft minder leukemie dan andere alkylerende middelen.
Alle alkyleringsmiddelen en podofyllotoxinen moeten met uiterste voorzichtigheid worden gebruikt bij de behandeling van niet-kwaadaardige ziekten.
Complicatie
Secundaire leukemiecomplicaties Complicaties septische shock hersenbloeding multiple longinfectie
1. Infectie, koorts wordt vooral gezien bij longinfectie, sepsis en toxische shock.
2. Bloeden slijmvliesbloeding, hersenbloeding.
Symptoom
Symptomen van secundaire leukemie Vaak voorkomende symptomen Hoge koorts, kortademigheid, onderkoeling, gevoelig voor blauwe plekken
Het begin is langzaam, er is een duidelijke geschiedenis van primaire ziekte en de geschiedenis van chemisch drugsgebruik en / of radiotherapie, leeftijd en geslacht zijn hetzelfde als de primaire ziekte, en de meeste patiënten vertonen verschillende graden van beenmergfalen op het moment van diagnose.
1. De algemene kenmerken van ongeveer 70% secundair aan het gebruik van alkyleringsmiddelen of radiotherapie, de patiënt heeft pre-leukemieprestaties, de typische pre-leukemie-fase duurt ongeveer 11,2 maanden, de patiënt heeft vermoeidheid, vermoeidheid en andere bloedarmoede-gerelateerde symptomen, kan worden geassocieerd met de huid Bloeden, ecchymose, neusbloedingen en andere bloedingsverschijnselen, kunnen koorts hebben maar geen duidelijke tekenen van infectie; podofyllotoxine (VP16 of VM26) of andere topoisomerase II-remmers veroorzaakt door secundaire leukemie, vaak geen leukemie Prestaties in een vroeg stadium.
2. Beenmergfalen Patiënten uit het vroege stadium van leukemie tot de acute leukemie, vaak aanwezig met typisch beenmergfalen, klinische manifestaties van de ziekte zijn aanzienlijk slechter en snelle vooruitgang, slechte behandeling, indien niet actief behandeld, patiënten kunnen op korte termijn sterven als gevolg van ernstig beenmergfalen Symptomen zoals bloedarmoede, bloeding en koorts, vermoeidheid, duizeligheid, hartkloppingen, ademhalingsproblemen; blauwe plekken, ecchymose, bloedend tandvlees, bloedblaasjes, neusbloedingen, hematurie, bloed in de ontlasting zijn zeldzaam, ernstige gevallen kunnen worden veroorzaakt door intracraniële bloeding Dood; veel voorkomende infecties, kunnen lage koorts of hoge koorts hebben, sommige patiënten kunnen duidelijke lokale infecties hebben en sommige patiënten hebben geen duidelijke infectieplaatsen, ernstige infecties, septische shock, sepsis, sepsis, enz. Van de meest voorkomende doodsoorzaken bij secundaire leukemie heeft slechts 5% van de patiënten lever, milt en vergrote lymfeklieren.
Onderzoeken
Secundair leukemieonderzoek
Bloed foto
(1) Pre-leukemie:
De prominente manifestaties van deze periode zijn drielijns ineffectieve hematopoiese, volledige bloedcelreductie en de meeste patiënten vertonen verminderde erytropoëse, verlaagd hemoglobine (Hb) en rode bloedcel (RBC) aantal, verhoogde MCV, verlaagd aantal reticulocyten en elliptische reus in perifeer bloed. Rode bloedcellen en kernvormige rode bloedcellen, de vroegste hematologische verandering van secundaire leukemie. De toename van MCV is geassocieerd met het optreden van een hoog risico op secundaire leukemie bij de ziekte van Hodgkin (HD) .De verhoogde MCV-groep is 3 jaar eerder dan de secundaire leukemie in de controlegroep. 4 jaar, 75% van de patiënten heeft milde neutropenie, er kan cytoplasmatische korrelreductie zijn en pseudo Pelger-Het-afwijkingen, mogelijk mononucleosis, basofilie, 60% van de patiënten heeft trombocytopenie, zichtbaar Geen korrelige bloedplaatjes, enorme bloedplaatjes.
(2) Acute leukemie:
Hemoglobine, rode bloedcellen, verminderde reticulocyten, aantal witte bloedcellen kan worden verhoogd, normaal of verlaagd, neutropenie kan worden gezien, granulocyten kunnen worden gezien in perifeer bloed, onrijpe granulocyten of primitieve monocyten, onrijpe monocyten, trombocytopenie Bloedplaatjes crisis.
2. Beenmerg
1. Pre-leukemie:
Een van de kenmerken van de beenmergmorfologie in deze periode is de abnormale proliferatie van de drie lijnen cellen, wat duidelijker is bij erytroïde hyperplasie. Ten tweede is het moeilijk om t-MDS te diagnosticeren met FAB-typering. Als de FAB-classificatie wordt gebruikt om t-MDS te standaardiseren Type, patiënten met RAEB waren significant hoger dan primaire MDS, 1/3 tot 1/2 van de patiënten met duidelijke of extreem actieve beenmerghyperplasie, 1/3 van de patiënten met hyperplasie, een klein aantal patiënten met normale beenmerghyperplasie; erytroïde Abnormale proliferatie omvat megaloblastische megaloblastische veranderingen en het aantal ringvormige ijzerkorrels is toegenomen. Zelfs de ringvormige ijzerkorrels zijn dominant, het aantal primitieve rode bloedcellen is toegenomen, nucleaire kiemen, nucleaire fragmentatie en binucleaire rode bloedcellen zijn aanwezig en cytoplasmatische kleuring is ongelijk. Fenotypische of uitstrijkje rode bloedcellen, ho-week bloedlichaampjes zijn gemakkelijk te zien; granulocytenlijn vertoont verhoogde cytoplasmatische korrels, te weinig of geen, weinig of geen nucleaire lobben, Pelger-Hgeret-achtige afwijkingen, onrijpe granulocytenverhouding Toename; megakaryocytencellen kunnen worden gezien in kleine megakaryocyten, megakaryocytendeeltjes worden verminderd, het aantal naïeve megakaryocyten kan worden verhoogd en in deze periode kunnen verschillende graden van myelofibrose optreden.
2. Acute leukemie:
De mate van myeloproliferatie is dezelfde als die van t-MDS.De drie lijnen van cellen vertonen duidelijke pathologische hematopoëse.De primordiale cellen nemen toe met 30%, Auer-lichamen zijn zeldzaam en de granulocyten nemen toe, dat is M1, M2, vaak veroorzaakt door alkyleringsmiddelen; Mononucleaire cellen, M4, M5, vaak veroorzaakt door topoisomerase II-remmers, de eerdere incidentie is hoger dan de laatste, t-AML is vaak moeilijk te gebruiken FAB-typering standaard typen, vaak twee of twee Meer dan één morfologische verandering, t-ALL, t-CML, t-APL beenmergveranderingen met primaire leukemie.
3. Celchemie
(1) Neutrofiele alkalische fosfatase (NAP) NAP positieve snelheid daalde en de score daalde.
(2) Peroxidase (POX) Het positieve percentage van dit enzym is verlaagd bij patiënten met t-AML, dat 10% is bij secundaire leukemie en 100% bij primaire leukemie.
(3) Patiënten met chloorazijnzuur AS-D naftolesterase 20% t-AML waren positief voor dit enzym, en de positieve snelheid was lager dan die van primaire AML en de laatste was 47%.
4. Chromosoomonderzoek
Door chromosomale G-bandkleuring en zusterchromosoomuitwisseling kan worden gedetecteerd dat 76% tot 90% van de patiënten met secundaire leukemie klonale chromosomale afwijkingen in primaire cellen hebben, terwijl primaire AML slechts 48% tot 66% is, primaire MDS. 38% tot 60%, de samengestelde chromosomale afwijking van secundaire leukemie is 75%, hoger dan primaire AML (45%) en MDS (25%), en 49% van de patiënten met secundaire leukemie heeft een abnormaal karyotype (AA) ), 36% van de patiënten is normaal karyotype en abnormale karyotype-chimera (AN), 15% van de patiënten is normaal karyotype (NN), in het abnormale chromosoomaantal, vaak subdiploïde chromosoom, hyperdiploïde Het is zeldzaam en de primaire AML is meestal diploïde of hyperdiploïde.De secundaire leukemie nadat het alkyleringsmiddel is gebruikt, heeft meerdere complexe chromosomale afwijkingen, de meest voorkomende is -5 / 5q-, -7 / 7q-, gevolgd door Secundaire leukemieën die voortkomen uit topoisomerase II-remmers zijn het meest waarschijnlijk van invloed op 11q23 of 2lq22, waardoor chromosomale translocaties worden veroorzaakt De cytogenetische afwijkingen van secundaire leukemie worden weergegeven in Tabel 2.
5. Moleculair biologisch onderzoek
De chromosomale translocatie is de vorming van specifieke fusiegenen, waarbij nucleaire bindende factoren (CBF), HOX-familieleden, ETS-familieleden en andere transcriptionele regulatoren betrokken zijn, resulterend in het verschijnen van nieuwe transcriptiefactoren of transcriptiefactorreceptoren, wat leidt tot abnormale differentiatie. Proliferatie en apoptose, t-MDS / AML-chromosomale translocaties worden getoond in tabel 3.
6. In vitro kweek van primordiale cellen
De oorspronkelijke celkweek van patiënten met secundaire leukemie toonde aan dat de vorming van CFU-GM-kolonies al dan niet daalde en het aantal clusters toenam. Net als bij patiënten met primaire leukemie wordt aangenomen dat de afname van de snelheid van myeloïde kolonievorming in pre-leukemie diagnostische en prognostische betekenis heeft. De waarde van klinische behandeling is echter beperkt.
Secundaire leukemie kan optreden als bloedingen, infecties, hepatosplenomegalie, enz., Moet een röntgenfoto, CT, B-echografie, elektrocardiogram, bloed-biochemie, bloedcultuur, sputumcultuur en andere tests zijn.
Diagnose
Diagnose en diagnose van secundaire leukemie
Volgens de primaire ziekte, medicatiegeschiedenis, radiologische geschiedenis, beroepsmatige blootstellingsgeschiedenis, klinische manifestaties, kenmerken van bloed en beenmerg, is de diagnose over het algemeen niet moeilijk.
Differentiële diagnose
1. Primaire acute leukemie heeft een acuut begin, meestal geen duidelijke vroege leukemie, bloedarmoede, infectie, bloedingen en weefselinfiltratie, chromosomale afwijkingen zijn zeldzaam, initiële chemotherapie is gevoelig en de remissie is hoog.
2. Primaire MDS Primaire MDS heeft meestal geen primaire ziekte en medicatie geschiedenis en radiotherapie geschiedenis Secundaire MDS tri-line hyperplasie is abnormaal en RAEB komt vaker voor en het effect van de behandeling is slecht.
3. De megaloblastaire bloedarmoede wordt soms verward met secundaire MDS, maar de oercellen in het beenmerg van de eerstgenoemde nemen niet toe, de PAS-kleuring van de jonge rode bloedcellen is negatief en er is geen secundaire leukemie.
