verworven hemofilie
Invoering
Inleiding tot verworven hemofilie Verworven hemofilie (AH) verwijst naar een hemorragische ziekte veroorzaakt door de productie van specifieke auto-antilichamen die factor VIII (FVIII) in vivo remmen. Hoewel er vaak levensbedreigende ernstige bloedingen zijn, wordt een effectief hemostase-effect bereikt als de diagnose correct is en de behandeling op tijd is. De bepaling van het behandelingsregime hangt af van de ernst van de bloeding en de aard van het antilichaam. Basiskennis Het aandeel van de ziekte: 0,0001% -0,0003% Gevoelige mensen: geen speciale mensen Wijze van infectie: niet-infectieus Complicaties: cerebrale hemo
Pathogeen
Verworven hemofilie
Ongeveer 50% van de AH-patiënten is gezond en heeft geen oorzaak, en nog eens 50% is secundair aan andere ziekten.De meest voorkomende ziekten geassocieerd met AH zijn auto-immuunziekten, perinatale, kwaadaardige tumoren, medicijnen. Reacties (penicilline en zijn derivaten) en huidziekten. De afgelopen jaren is bevestigd dat chirurgie een bepalende factor voor AH kan zijn. Rizza et al. Onderzochten 240 patiënten met AH die 10 jaar lang in het Oxford Hemophilia Centre waren opgenomen en vonden dat 98 patiënten gerelateerde ziekten hadden. Onder hen waren 24 kwaadaardige tumoren, 16 waren reumatische aandoeningen en 11 waren postpartum Delgado et al bestudeerden 20 retrospectieve en prospectieve artikelen over AH verzameld door Medline in de afgelopen 15 jaar, een samenvatting van de klinische kenmerken van 234 patiënten en het vinden van tumorgerelateerde Er waren 43 gevallen (18%), 34 gevallen (15%) gerelateerd aan postpartum, 22 gevallen (9%) gerelateerd aan auto-immuunziekten en 135 gevallen (58%) om andere redenen of onduidelijke redenen.
Auto-immuunziekte (30%):
FVIII auto-antilichamen kunnen worden gevonden in een verscheidenheid van auto-immuunziekten Het mechanisme van antilichaamproductie: ontstekingsactiviteit geassocieerd met systemische auto-immuunziekten zorgt ervoor dat acute fase-reactie-eiwitten aan het immuunsysteem worden gepresenteerd door antigeenpresenterende cellen, wat resulteert in de productie van auto-antilichamen. Een dergelijk eiwit kan gedeeltelijk verklaren dat verworven coagulatiefactorantilichamen vaker voorkomen bij FVIII dan andere coagulatiefactoren FVIII-auto-antilichaamtiters bij patiënten met reumatoïde artritis zijn meestal hoger en worden niet behandeld of behandeld met prednison alleen. Zal niet verminderen, de meeste patiënten moeten een alkyleringsmiddel toevoegen om antilichamen te elimineren.
Postpartum-immuniteit is laag (15%):
Vaak manifesteerde primipara, goed voor 2,5% tot 14%, zich binnen 1 tot 4 maanden na de bevalling als bloeding en meldde het ook 1 jaar na de bevalling. De meeste patiënten hebben lagere autoantilichaamtiters, met een gemiddelde van ongeveer 20 Bethesda-eenheden ( BU), als de antilichaamtiter minder dan 5BU is, zal het antilichaam in het algemeen vanzelf verdwijnen, niet meer in de zwangerschap verschijnen, zoals titer groter dan 10BU, het antilichaam kan meerdere jaren meegaan en hormonen, intraveneuze gamma-globulineproducten, cytotoxisch De medicamenteuze behandeling is niet effectief.Het sterftecijfer van deze groep patiënten is laag, 0-6% Het mechanisme van het antilichaam kan het gevolg zijn van: 1 zwangerschap zorgt ervoor dat de immuunstatus van het lichaam verandert en de FVIII uit het embryo lekt door de placenta naar de moeder. Vreemde antigenen zorgen ervoor dat de moeder FVIII-antilichamen produceert, 2 voorlopers voor het ontstaan van auto-immuunziekten en 3 zijn gerelateerd aan factoren die door de placenta worden uitgescheiden.
Maligne tumoren (20%):
Ongeveer 10%, gezien bij solide tumoren of hematologische tumoren, vooral lymfoproliferatieve ziekten waaronder chronische lymfatische leukemie (CLL), erythroleukemie, myelofibrose, lymfoom, multipel myeloom, myelodysplastisch syndroom, de ziekte van Castleman, Antilichaamproductiemechanisme: abnormale reactie van T-cellen op onbekende antigenen of interactie tussen B-cellen en T-cellen leidt tot immuundisfunctie bijvoorbeeld leukemie klonen van CLL-patiënten of tumor B-cellen van patiënten met een laag lymfoom produceren afwijkingen door onbekende mechanismen. FVIII of door antigeen gestimuleerde organismen produceren antilichaamresponsen tegen normale FVIII, en uitbreiding van B-cel subsets van CD5 bij CLL-patiënten leidt tot verhoogde productie van antilichamen tegen FVIII, en het is ook mogelijk dat B-cellen deze antilichamen produceren, en leukemie-patiënten zijn leukemie-klonen die naar T-cellen leiden. En NK-celfunctie regulatiestoornissen, deze cellen, vooral CD4 T-cel subsets spelen een belangrijke rol bij de herkenning van vreemde antigenen, het monitoren van antilichamen geproduceerd door B-cellen, deze afwijkingen in het immuunsysteem kunnen klonale ziekten verklaren zoals erythroleukemie en beenmerg Fibrose, de aanwezigheid van FVIII in het myelodysplastisch syndroom De relatie tussen antilichamen, AH en solide tumoren is nog steeds controversieel.Sommige auteurs geloven dat patiënten met solide tumoren geen causaal verband hebben met FVIII-antilichamen, omdat immunosuppressieve therapie bij de meeste patiënten antilichamen kan elimineren en chirurgische verwijdering van tumoren slechts een zeer klein aantal patiënten maakt Het verdwijnen van antilichamen en de behandeling van tumoren kan antilichamen niet effectief elimineren.De werkzaamheid van immunosuppressieve therapie ondersteunt de hypothese dat FVIII auto-antilichamen auto-immuunreacties van het lichaam op tumoren zijn, omdat bij ouderen of tumorpatiënten verschillende factoren de immuunstatus van het lichaam kunnen veranderen. Het optreden van auto-immuunziekten, de vermindering van de immuuntolerantie leidt tot de proliferatie van pathologische klonen of de productie van auto-antilichamen. Sommige auteurs geloven echter dat behandeling van tumoren antilichamen kan elimineren, zoals de persistentie van antilichamen, omdat de tumor zich in een vergevorderd stadium of metastase bevindt, is een De prestaties van het paracancerous syndroom zijn ook niet effectief bij immunotherapie.
Geneesmiddelen (15%):
De relatie tussen antibiotica (penicilline, sulfonamiden, chlooramfenicol) en anticonvulsiva (fenytoïne) en FVIII auto-antilichamen is bijvoorbeeld bevestigd. Meestal verschijnen deze antilichamen na overgevoeligheidsreacties en verdwijnen ze snel na het stoppen met het medicijn. Auto-antilichamen werden gemeld bij patiënten met CML na behandeling met IFN-. De pathofysiologische mechanismen van dergelijke fenomenen zijn echter onduidelijk.
Chirurgie (10%):
De oorzaak van de productie van FVIII auto-antilichamen door chirurgie kan zijn: 1 gerelateerd aan trauma, weefselschade, 2 immuundisfunctie bij chirurgie, 3 reacties op anesthetica of andere geneesmiddelen.
Het voorkomen
Verworven hemofilie preventie
Bloeden voorkomen is belangrijker dan alternatieve behandelingen, waaronder:
(1) Versterk missies, vermijd inspannende activiteiten en moedig passende lichamelijke activiteit aan.
(2) Vermijd het gebruik van geneesmiddelen tegen bloedplaatjes.
(3) Vermijd intramusculaire injectie.
(4) Als een operatie vereist is, moet het ontbreken van stollingsfactoren vóór de operatie worden aangevuld.
(5) Degenen die in aanmerking komen, moeten de overeenkomstige coagulatiefactoren regelmatig aanvullen.
(6) Hemofilie is een contra-indicatie voor veel invasieve procedures, zoals extractie, botslijtage en chirurgie. Vermijd blinde operaties voordat u stollingsfactor infusie interventie geeft.
Ziektepreventie
Prenatale diagnose na de zwangerschap kan worden uitgevoerd voor prenatale en postnatale zorg. Voor hemofiliepatiënten, met name vrouwelijke patiënten, moeten genetische tests worden uitgevoerd. Voor vrouwen die een familiegeschiedenis hebben maar niet genetisch worden gedragen, kunnen ze veilig worden afgeleverd na de zwangerschap. Voor vrouwelijke dragers is het het beste om geslachtsidentificatie te doen na de zwangerschap (meestal binnen 12-14 weken). Als de foetus een vrouw is, kunt u een normale bevalling op basis van uw hart doen. Als de foetus een man is, moet u een vruchtwaterpunctie uitvoeren. Extraheer DNA om de ernst van hemofilie te detecteren, of neem een monster van navelstrengbloed (ongeveer 16-18 weken na de zwangerschap) om de mate van stollingsfactortekort te bepalen en om te bepalen of een therapeutische abortus moet worden uitgevoerd op basis van werkelijke omstandigheden, vooral foetale stollingsfactoren. Zwangere vrouwen met een tekort moeten hun zwangerschap zo snel mogelijk beëindigen.
Complicatie
Verworven hemofilie complicaties Complicaties van hersenbloeding
Het belangrijkste oppervlak van hemofilie is bloeden, complicaties veroorzaakt door bloeden:
Ten eerste, de complicaties van gewrichtsbloeding: gewrichtsschade veroorzaakt door hemofiele artritis.
Ten tweede, de complicaties van spierbloeding: licht kan op natuurlijke wijze worden geabsorbeerd, zwaar kan niet absorberen, zal bloedvaten en zenuwen onderdrukken, waardoor gevoelloosheid en activiteit worden veroorzaakt.
Ten derde, de complicaties van hersenbloeding: vergelijkbaar met een beroerte.
Symptoom
Verworven symptomen van hemofilie Vaak voorkomende symptomen Dysfagie, intracraniële bloeding, veneuze trombose, hematurie
AH-patiënten hebben geen eerdere of familiegeschiedenis van bloeden en hun klinische manifestaties variëren.De meeste patiënten presenteren zich met plotselinge spontane bloeding, met weke delen hematoom, intramusculaire bloeding, uitgebreide subcutane ecchymosen, gastro-intestinale en urogenitale bloeding. Ernstige of levensbedreigende bloedingen zijn goed voor meer dan 80% en het sterftecijfer is ongeveer 20% In tegenstelling tot HA hebben AH-patiënten minder gewrichtsbloeding.
Bloedprestaties, de meest voorkomende klinische manifestaties van AH-patiënten zijn siltatie, ecchymose, spierhematoom, goed voor 60%; hematemesis, melena, hematurie komt ook vaker voor, intramusculaire bloeding kan leiden tot compartimentensyndroom, compressie van neurovasculaire bundels, bloeden Patiënten met dysfagie en respiratoire piepende ademhaling kunnen zich ook presenteren met intracraniële bloeding Patiënten met AH kunnen gepaard gaan met diepe veneuze trombose en lupus-anticoagulans Sommige patiënten zijn het gevolg van of na een operatie. Wondbloeding wordt gediagnosticeerd en iatrogene bloeding komt vaak voor, vaak na intraveneuze intubatie of intravesicale intubatie.
De bloedingsprestaties van zwangere vrouwen met FVIII auto-antilichamen variëren van persoon tot persoon, treden meestal op binnen 3 maanden na de bevalling en er zijn bloedingssymptomen slechts 1 jaar na de bevalling, die zich kunnen manifesteren als kleine bloedingen of bloedingen na de bevalling en de algemene hemostatische behandelingsmaatregelen zijn ongeldig; Of gemanifesteerd als interstitiële vaginale bloeding, met terugkerende verschijning van grove hematurie, soms vanwege diagnosevertraging, ernstige bloeding vereist verwijdering van de baarmoeder en zelfs levensbedreigende, hoge mortaliteit.
Onderzoeken
Verworven hemofiliecontrole
1. Geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd (APTT)
Prothrombinetijd (PT) en bloedplaatjesfunctietests Wanneer APTT langdurig is en de PT- en bloedplaatjesfunctie normaal zijn, moet de aanwezigheid of afwezigheid van auto-antilichamen worden overwogen. Het is een screeningstest voor auto-antilichamen.
2. Plasma mengtest
Wanneer alleen APTT wordt verlengd, moet een plasmamengingstest worden uitgevoerd om APTT te bepalen om de aanwezigheid van antilichamen te bepalen. APTT wordt bijvoorbeeld verlengd met 5 seconden of meer voor de aanwezigheid van antilichamen. Wanneer een factor (FXII, FXI, FIX, FVIII) ontbreekt in de interne stollingsroute, Normaal plasma en patiëntenplasma kunnen worden gemengd om verlengde APTT te corrigeren, maar als er antilichaam is, kan de verlengde APTT na gelijk plasma-mengen niet worden gecorrigeerd. Voor antilichamen met lage titer moeten patiëntenplasma en normaal plasma worden gebruikt. Incubeer gedurende 1 tot 2 uur bij ° C om het effect van auto-antilichamen op FVIII te versterken (op een tijd- en temperatuurafhankelijke manier) omdat hoge titers van FVIII-auto-antilichamen niet-specifiek coagulatiefactoren in de interne coagulatieroute kunnen remmen (FIX, FXI, FXII), dus het is noodzakelijk om het plasma van de patiënt serieel te verdunnen en te mengen met onverdund normaal plasma. Omdat het antilichaam wordt verdund, zijn de activiteiten van FXII, FXI en FIX normaal, terwijl FVIII: C nog steeds wordt geremd.
3.ethesda-test
Zodra de aanwezigheid van auto-antilichamen is bepaald, moeten antilichamen worden gekwantificeerd om de ernst en het risico op bloedingen te beoordelen.De gebruikelijke methode is de Bethesda-methode, die het vermogen van een patiënt meet om FVIII in normaal plasma te inactiveren. Een Bethesda-eenheid wordt gedefinieerd als de resterende in het testsysteem. Patiënt-plasma-verdunning bij 50% FVIII-activiteit, echter, deze methode mist gevoeligheid, vooral wanneer antilichamen lage titers zijn.Bovendien is de Bethesda-methode vastgesteld om alloantilichamen aanwezig in HA-patiënten te detecteren. Detectie van auto-antilichamen bij patiënten met AH is geen ideale methode, maar kwantificering van auto-antilichamen met deze methode voorspelt de ernst van bloedingen bij patiënten met lage titers van auto-antilichamen.
4. Verbeterde Bethesda-test
Het plasma van de patiënt wordt geïncubeerd met het normale menselijke plasma verdund met de buffer om ervoor te zorgen dat de pH van het systeem constant is, en het normale menselijke plasma verdund met de buffer wordt geïncubeerd met het gebruikte FVIII-plasma als een controle, en de verbeterde methode verbetert de gevoeligheid. Het is vooral geschikt voor de detectie van antilichamen met een lage titer. Daarom wordt het aanbevolen als de voorkeursmethode voor het detecteren van remmende antilichamen. Evenals de Bethesda-methode kan deze methode echter geen niet-remmende FVIII-antilichamen detecteren en wordt het plasma dat in FVIII wordt gebruikt niet gebruikt. Er moet een FVIII-antilichaam zijn; de controle en het gemengde plasma moeten dezelfde bron zijn.
5. ELISA-methode
Bekleed met recombinant FVIII, overnacht bij 4 ° C, afgesloten met niet-specifieke plaatsen van visgelatine, toegevoegd aan verdund plasma van de patiënt en geïncubeerd bij 37 ° C, vervolgens mierikswortelperoxidase-gemerkt konijn anti-menselijk IgG, tetramethyldihydrochloride toegevoegd Benzidine (TMB) als een chromogeen substraat, beëindigd door zoutzuur, absorptie bij 450 nm (A), deze methode kan alle anti-FVIII-antilichamen detecteren, inclusief remmende en niet-remmende auto-antilichamen en allo-antilichamen, die gevoelig zijn Het geslacht is 10 keer hoger dan dat van de Bethesda-methode, maar de FVIII-bron die als standaardantigeen in de test wordt gebruikt, heeft een grote invloed op de gevoeligheid van antilichaamdetectie.De hoogste detectiesnelheid bij gebruik van recombinant FVIII als antigeen, de plasma-afgeleide FVIII-factor. Met hoge niveaus van von Willebrand Factor (vWF), is de detectiesnelheid het laagste, dus klinisch gebruik van recombinant FVIII als antigeen bij de detectie van FVIII-antilichamen.
6. Immunoprecipitatie (IP)
Het verdunde plasma van de patiënt werd geïncubeerd met de A1, A2, C2 en lichte ketenfragmenten van het met 125I gemerkte FVIII-molecuul, en vervolgens werden de aan proteïne G-sephrose gebonden magnetische korrels toegevoegd; de gebonden radioactiviteit werd gemeten door een gammateller en het resultaat werd uitgedrukt als een immunoprecipitatie-eenheid. / ml, berekend als: 1- (gecombineerde radioactiviteit / totale radioactiviteit - achtergrondradioactiviteit) × plasmaverdunningsfactor × 16,7, de gevoeligheid en specificiteit van deze methode is hetzelfde als ELISA, kan ook alle anti-FVIII-antilichamen detecteren, inclusief Remmende en niet-remmende auto-antilichamen en allo-antilichamen, klinisch, moeten, indien getest op FVIII-antilichamen, Bethesda- en ELISA- of IP-tests tegelijkertijd worden uitgevoerd.
7.F
De C-test fase I-methode kan niet bepalen of FVIII: C-reductie wordt veroorzaakt door FVIII auto-antilichamen of lupus-anticoagulantia.De tweede fase regel kan worden geïdentificeerd omdat FVIII: C-waarden normaal zijn of zelfs verhoogd in aanwezigheid van lupus-anticoagulantia; Identificatie met test of verdunde RVVT.
8. Afhankelijk van de aandoening, klinische manifestaties, symptomen, tekenen, kies dan voor ECG, B-echografie, X-ray, CT, MRI, biochemie en andere tests.
Diagnose
Diagnose en diagnose van verworven hemofilie
diagnose
Als de patiënt geen eerdere of familiegeschiedenis van bloeding en plotselinge bloeding heeft, wordt alleen APTT verlengd, plasma-gemengde test bewijst de aanwezigheid van auto-antilichamen, Bethesda-test of ELISA, immunoprecipitatie voor antilichaamkwantificering, FVIII: C-reductie, kan AH duidelijk diagnosticeren.
Differentiële diagnose
AH moet worden onderscheiden van hemofilie A, hemofilie B en andere aangeboren stollingsfactortekort, andere factoren dan FVIII, zoals verworven antilichamen, behalve voor patiënten met aangeboren stollingsfactortekort, familiegeschiedenis, sinds de kindertijd Naast de kenmerken van bloedingen in de gewrichten en andere delen, hangt de differentiële diagnose voornamelijk af van laboratoriumtests en gerelateerde stollingsfactoractiviteitstests.
