Alfa1 antitrypsine deficiëntie leverziekte
Invoering
Inleiding tot 1 antitrypsine-deficiëntie leverziekte Aan alfa1-trypsindeficiëntie gerelateerde leverziekte (alfa1anti-trypsindeficiëntie-geassocieerde leverziekte) is een metabole leverziekte veroorzaakt door erfelijke 1-antitrypsine-deficiëntie en wordt uitgedrukt als een autosomaal recessieve overerving (codominante expressie). Basiskennis Het aandeel van de ziekte: 0,005% Gevoelige mensen: goed voor volwassen mannen en vrouwen Wijze van infectie: niet-infectieus Complicaties: bovenste gastro-intestinale bloedende cirrose
Pathogeen
De oorzaak van 1 anti-trypsinedeficiëntie leverziekte
(1) Oorzaken van de ziekte
1-antitrypsine (1-AT) -deficiënte leverziekte is een aangeboren metabole ziekte veroorzaakt door het ontbreken van 1-antitrypsine, een onderdeel van het antagonistische protease in serum.
(twee) pathogenese
Serumproteasen die in hele lichaamscellen worden geproduceerd, kunnen ontstekingskettingreacties veroorzaken en activering in doelorganen aanvullen.Er is ook een groep stoffen die proteaseactiviteit in normale mensen remmen, proteïnaseremmers genoemd, die wijd verspreid zijn in plasma en lymfocyten. Vloeistof, urine, speeksel, tranen, bronchiale secreties, cerebrospinale vloeistof, baarmoederhalsslijm, sperma, colostrum en ander cytoplasma van weefselcellen, proteaseremmers nemen deel aan een verscheidenheid aan fysiologische en pathologische processen, 1 antitrypsine (1 -AT) is een belangrijke proteaseremmer in serum. Het is een glycoproteïne gesynthetiseerd door hepatocyten met een molecuulgewicht van 50.000 tot 60.000. Het bevindt zich in de positie van 1 tijdens elektroforese-scheiding. Na afgifte in plasma vormt het de hoofdcomponent van 1-globuline. , goed voor ongeveer 90% van al-globuline, 4% van alle serumeiwitten. Al-AT is een acute fase-reactie proteaseremmer die een verscheidenheid aan endogene en exogene proteasen, zoals trypsine, remt. Chymotrypsine, elastase, trombine, plasmine, kallikreïne en bepaalde bacteriële en virale producten met protease-eigenschappen, enz. Su, gifstoffen verwijderen, beheersing van infectie, ontsteking, en andere functies zelfvertering de ontstekingsreactie, spanning, trauma, zwangerschap of een tumor kan ook de afgifte van 1-AT stimuleren voorkomen, kan de serumspiegel van dit enzym worden verhoogd.
1-AT vormt een 1: 1 sterk complex met elastase, dat later wordt afgebroken in de bloedcirculatie Dit complex bindt zich aan de serumproteasereceptor van hepatocyten, waardoor hepatocyten worden gestimuleerd om 1-AT te produceren. In het geval kan 1-AT de activiteit van meer dan 90% van serumelastase regelen, en siaalzuur (N-acetylneuraminezuur) op het 1-AT-molecuul is erg belangrijk voor zijn biologische activiteit, en het residu van siaalzuur 1-AT wordt geëlimineerd. Dat wil zeggen, het verliest zijn activiteit en wordt snel uit de bloedcirculatie verwijderd.De 1-AT die geen siaalzuurresten bevat, kan na hepatocytsynthese niet in het bloed worden afgegeven en hoopt zich op in levercellen, die schade aan levercellen kunnen veroorzaken.
Het familieonderzoeksrapport over 1-AT-deficiëntie heeft aangetoond dat het 1-AT-allel (allelen) het proteaseremmergen (Pi-gen) tot expressie brengt, en Fagerhol et al geloven dat het zogenaamde Pi-gen dat 1-AT-synthese regelt zich bevindt. Allelen op autosomen werden geanalyseerd met behulp van dunnelaaggel-focusseringstechniek voor menselijke 1-AT elektroforetische mobiliteit. Het bleek polymorf te zijn in de populatie en meer dan 75 1-AT-varianten zijn geïdentificeerd, maar groot De meeste van hen zijn niet klinisch significant of zeer zeldzaam en heten B, C, D, E, F, G, L, M, N, P, S, V, W, X, Z, enz., En allelen zijn respectievelijk PiM. PiS, PiZ, enz. Geven aan dat het homozygote genotype wordt voorgesteld door PiMM, PiSS, enz., En de heterozygoten worden voorgesteld door PiMZ, PiSZ, enz., Die gezamenlijk het Pi-gensysteem worden genoemd, en het gen dat codeert voor al-AT-AT bevindt zich op de lange arm van chromosoom 14 (14q24). 3-32.1), de verschillende fenotypes van het Pi-gensysteem, de serumproteaseremmende activiteit verschilt van de concentratie van 1-AT, PiM is een gen met een normale functie en de meeste normale mensen zijn homozygoot voor PiM (PiMM) , het serum al-AT-gehalte is normaal, de functie is ook normaal, met het homozygote PiZ-gen (PiZZ) Het serum 1-AT-gehalte bij het individu is ernstig tekort, slechts ongeveer 15% van de normale mensen. Dit type persoon heeft vaak obstructieve longziekte en jeugdcirrose en er is een matig gebrek aan 1-AT-gehalte in homozygoot PiSS-serum. Ongeveer 60% van de normale mensen, deze persoon heeft ook de neiging tot emfyseem en cirrose, heterozygote PiMZ, PiSZ en andere personen hebben ook de neiging tot emfyseem en cirrose, Jeppson et al. Peptid mapping Er werd gevonden dat een glutaminezuur in de peptideketen van het Pi3-varianteiwit met 1-AT-deficiëntie werd vervangen door lysine, één glutaminezuur werd vervangen door glutamine en de PiSS-variant glutaminezuur werd vervangen door valine.
1-AT wordt geproduceerd in het ruwe endoplasmatische reticulum van hepatocyten en getransporteerd naar de Golgi voor secretie. Er is een hypothese dat de misvormende conformatie van eiwitten geassocieerd met allelmutaties ervoor kan zorgen dat 1-AT achterblijft in Het endoplasmatisch reticulum kan niet worden vrijgegeven in het Golgi-apparaat. Vanwege deze misvormende verandering kan het normale verborgen gebied worden blootgesteld en contact maken met verschillende ligandreceptoren, maar niet als een effectieve moleculaire afgifte. De abnormale 1-AT blijft behouden Het endoplasmatisch reticulum veroorzaakt accumulatie, excretie wordt verminderd en de afbraaksnelheid in cellen is afhankelijk van genregulatie. De pathofysiologie van hepatocytschade veroorzaakt door 1-AT-deficiëntie is nog steeds controversieel. Er wordt aangenomen dat leverschade secundair is aan 1-AT in de lever. Accumulatie van het ruwe endoplasmatische reticulum van cellen kan de afbraak van abnormale 1-AT in hepatocyten veranderen, en de periorinezuur Schiff-test in homozygoot en heterozygoot hepatisch endoplasmatisch reticulum van patiënten met 1-AT-deficiëntie (Periodic acid schiff, PAS) Positieve amylase-resistente korrels ondersteunen deze hypothese.
Er zijn 3 resultaten voor 1-AT-tekort: sommige mensen kunnen gezond zijn voor het leven; de meeste mensen hebben ernstig emfyseem bij jonge en middelbare leeftijd patiënten; sommige mensen hebben een leverziekte in de kinderschoenen, maar weinigen hebben tegelijkertijd longen. Mensen met emfyseem en cirrose, het is niet duidelijk waarom sommige mensen een ernstige leverziekte hebben, terwijl anderen asymptomatisch zijn.Ze denken dat leverschade wordt veroorzaakt door vele factoren, zoals elastase kan elastische vezels afbreken en emfyseem veroorzaken. Laesies, maar onder normale omstandigheden kunnen elastaseremmers de activiteit van dit enzym remmen, emfyseem voorkomen, de studie wees uit dat PiZ meer vatbaar is voor chronische obstructieve longziekte (COPD), aangeboren 1-AT-deficiëntie met genetische gevoeligheid, Het moet worden gecombineerd met de verworven externe factoren om pathogene effecten te produceren. Roken is gevaarlijker. Rokers hebben bijvoorbeeld verhoogde longmacrofagen en grote lysosomen. NO2 geproduceerd door tabaksverbranding kan macrofagen in de longen stimuleren. En neutrofielen geven elastase af en 1-AT-deficiëntie is gevoelig voor longweefselbeschadiging door verzwakt vermogen om protease te remmen, waardoor chronische obstructieve longziekte wordt veroorzaakt, 1-AT-tekort treedt op in de lever Het is niet gerelateerd aan longziekten. 1-AT-deficiëntie is de belangrijkste factor van 1-AT-deficiëntie leverziekte. Er zijn andere factoren bij betrokken en de activiteit van protease in het lichaam is toegenomen, wat de gevoeligheid van de lever is voor andere pathogene factoren en toxische stoffen. Veroorzaakt door leverschade, suggereerde Gam dat de darmbarrière in de lever kan worden opgenomen als gevolg van vernietiging of defecten van de darmbarrière, en het lysosomale enzym wordt vrijgegeven door de opname van de lever Kupffer-cellen, die destructief is wanneer het menselijk lichaam 1-AT mist; Of vanwege de retentie van 1-AT in de levercellen, nadat het enterotoxine de lever is binnengekomen, wordt het proteolytische enzym met beschermend effect in de levercellen geremd door overmatige 1-AT om de levercellen te beschadigen, of vanwege 1-AT in de levercellen. Het remt de productie van endogene proteasen in de lever, zodat het geen intestinale toxische stoffen kan bestrijden en leverschade kan veroorzaken.
Histopathologische veranderingen variëren met de leeftijd van de patiënt Leverspecimens van de getroffen zuigeling vertonen galkanaalstoornissen, intrahepatische cholestase met of zonder inflammatoire vergroting, milde inflammatoire veranderingen of Vette veranderingen, sommige karakteristieke PAS-positieve diastase-resistente bolletjes zijn te zien in de levercellen. Dit kleine lichaam kan sterk worden gekleurd met fluoresceïne-gemerkt 1-AT antiserum en heeft 1-AT antigeniciteit ( Figuur 1), deze korrelige opname bevindt zich op het endoplasmatisch reticulum van hepatocyten en neemt toe met de leeftijd, wat aangeeft dat het gebrek aan 1-AT bij patiënten te wijten is aan de accumulatie van 1-AT die niet in de lever kan worden afgegeven en zich in de levercellen kan ophopen. Patiënten met een homozygoot PiZZ-fenotype hebben meer kans op progressieve leverschade bij zuigelingen met 1-AT-deficiëntie. Als er geen verbetering is, kan progressieve leverschade optreden en vezelig weefsel in het portale adergebied prolifereert, geleidelijk interlobulaire fibrose vormend, die verder kan worden samengevat. Steriele of grote nodulaire cirrose, homozygoot 1-AT-tekort kan primaire leverkanker veroorzaken.
Het voorkomen
1 anti-trypsinedeficiëntie preventie van leverziekte
1. Niet-roken 1-antitrypsine-deficiëntie moet absoluut worden verboden, roken kan 1-antitrypsine-deficiëntie emfyseem verergeren.
2. Preventie en behandeling van complicaties Voor mensen met alleen milde leverschade is langdurige ondersteunende behandeling nodig; voor patiënten met portale hypertensie is het haalbaar voor portale of milt-renale shunt.
3. Levertransplantatie moet worden uitgevoerd voor levertransplantatie. Omdat lever de enige plaats is om 1-antitrypsine te synthetiseren, kan levertransplantatie niet alleen leverziekte genezen, maar ook 1-antitrypsine-deficiëntie corrigeren. Een effectieve methode voor de behandeling van eindstadiumcirrose van de borst, de donorlever van het PiMM-fenotype voor levertransplantatie zal naar verwachting de overlevingskans verbeteren en de conditie verbeteren.
Complicatie
11 antitrypsine-deficiëntie leverziekte complicaties Complicaties bovenste gastro-intestinale bloedende cirrose
Hepatosplenomegalie, bovenste gastro-intestinale bloeding veroorzaakt door slokdarmvarices, neonatale levercholestatische, als er geen verbetering is, kan het geleidelijk progressieve leverschade, progressie tot cirrose of zelfs de dood ontwikkelen.
Symptoom
1 anti-trypsinedeficiëntie symptomen van leverziekte veel voorkomende symptomen bloedingneiging opgeblazen lever splenomegalie geelzucht bovenste maagdarmbloeding leverfalen spataderen
1-AT-deficiëntie leverziekte kan voor het eerst worden gevonden bij zuigelingen en jonge kinderen, en er zijn geen leverlaesies in deze periode Chronische leverziekte manifesteert zich na volwassenheid en 8% tot 12% van de pasgeborenen met PiZZ-type 1 antitrypsine-deficiëntie Cholestatische geelzucht treedt op binnen 1 maand na de geboorte, serum bilirubine kan oplopen tot 340 mol / L, serum alkalische fosfatase (ALP) activiteit kan 150-1300 U / L bereiken, en de gewichtstoename van het kind is langzaam, lethargie, gemakkelijk Geïrriteerd, er is geen galontlasting, de helft van de kinderen van 3 maanden oud heeft een hoge transaminase, serumaspartaat aminotransferase (AST) activiteit kan 80 ~ 600 U / L bereiken, 12% ~ 15% van alfa 1-antitrypsine-tekort Levercirrose, gemanifesteerd als abdominale distensie, hepatosplenomegalie, bovenste maagdarmbloeding veroorzaakt door slokdarmvarices, maar kan ook bloedingsneiging hebben in andere delen zoals purpura. De meeste patiënten hebben neonatale levercholestatische symptomen gedurende ongeveer 7 maanden tot 1 jaar. Kan worden verminderd, als er geen verbetering is, kan het geleidelijk progressieve leverschade, vooruitgang naar cirrose of zelfs de dood ontwikkelen, cirrose kan ook optreden op volwassen leeftijd, maar er zijn weinig cirrose op middelbare leeftijd en ouderen, volwassenheid De incidentie komt vaker voor bij heterozygoot Patiënten met een leverziekte van het subtype 1-AT-deficiëntie hebben een langzamere ontwikkeling en verschillende klinische manifestaties Het is gemeld dat het risico op leverfalen bij patiënten met heterozygote 1-AT-deficiëntie leverziekte aanzienlijk is toegenomen. 120 PiZZ pasgeborenen gemeld door Sreger Er zijn 14 langdurige obstructieve geelzucht bij de kinderen, neonatale hepatitis en cirrose in de kindertijd, emfyseem op volwassen leeftijd, volwassen 1 antitrypsine-deficiëntie cirrose kan asymptomatisch zijn, klinische manifestaties van cirrose kunnen optreden, Leverkanker, vaker voor bij patiënten ouder dan 50 jaar homozygote patiënten.
Voor patiënten met niet-infectieuze chronische hepatitis moeten patiënten met onverklaarbare hepatosplenomegalie, cirrose en portale hypertensie worden overwogen voor de mogelijkheid van 1-AT-deficiëntie leverziekte. Er moet ook worden opgemerkt dat een klein aantal leverkankers wordt veroorzaakt door 1-AT-deficiëntie.
Serum-eiwitelektroforese toont aan dat 1-globulinedeficiëntie vaak de ziekte aangeeft. Directe bepaling van 1-antitrypsine kan de diagnose bevestigen, maar de genetische fenotype-analyse moet worden benadrukt. Omdat de productie van 1-AT door deze factoren wordt beïnvloed, moet de diagnose worden gebaseerd op fenotypische analyse. Niet alleen gebaseerd op 1-AT niveau detectie.
Levercelbiopsie.
Onderzoeken
Onderzoek van 1 antitrypsine-deficiëntie leverziekte
1. Bepaling van de serum-1-antitrypsineconcentratie (normale waarde 2000 ~ 3000 mg / l): 10% ~ 15% minder dan normaal, kan nuttig zijn voor de diagnose, maar kan niet worden gediagnosticeerd, omdat bij acute ontsteking serum 1-anti-pancreas De protease-concentratie kan toenemen.
2.pi fenotypische analyse De identificatie van 1-antitrypsine-fenotype kan worden vastgesteld door iso-elektrische focussering of agar-elektroforese onder zure omstandigheden. Momenteel is PCR-technologie gebruikt om 1-antitrypsine-varianten te detecteren, die niet alleen snel maar gevoelig zijn. Het is zeer seksueel en vereist zeer weinig cellulair materiaal. Deze techniek is nuttig voor het bevestigen van diagnose, bevolkingsonderzoek en prenatale diagnose.
Leverbiopsie toonde levercirrose, PAS-kleuring toonde karakteristieke inclusielichamen in levercellen Fluorescentiekleuring toonde aan dat blauwe deeltjes, dwz 1-antitrypsine antilichaam fluorescerende banden, zich in de levercellen ophopen.
Diagnose
Diagnose en differentiële diagnose van 1 antitrypsine-deficiëntie leverziekte
1. De identificatie van door cholestatische geneesmiddelen veroorzaakte leverschade en extrahepatische obstructieve geelzucht hangt af van de gedetailleerde medische geschiedenis, verschillende allergische manifestaties en B-echografie, CT, MRI, retrograde cholangiopancreatografie en andere onderzoeken.
2. Levercirrose heeft chronische hepatitis, schistosomiasis-infectie, langdurig alcoholmisbruik en andere medische geschiedenis, leverfunctie, B-echografie, CT, leverbiopsie en andere nuttige identificatie.
