mucolipidose type
Invoering
Inleiding tot type IV van viskeuze opslagziekte Kohn (1975) onderzocht vijf joodse patiënten en vond een variant van mucoidosis. In hetzelfde jaar identificeerde Merin deze variant als een type IV van viscera-opslagziekte gekenmerkt door opaciteit van het hoornvlies, mentale retardatie en mentale afwijkingen, maar geen botveranderingen en een ruw gezicht. Basiskennis Het aandeel van de ziekte: 0,001% Gevoelige mensen: geen speciale mensen Wijze van infectie: niet-infectieus complicaties:
Pathogeen
Viscerale opslagziekte type IV etiologie
(1) Oorzaken van de ziekte
De oorzaak van viskeuze opslagziekte is autosomaal recessieve overerving.
(twee) pathogenese
Het fundamentele biochemische defect van dit type viskeuze opslagziekte is ganglioside-sialidasedeficiëntie, wat kan leiden tot een abnormale verdeling van gangliosiden van GM3 en GD3 Deze twee gangliosiden kunnen de functie van weefselcellen beïnvloeden. En door een bepaald onduidelijk mechanisme zijn deze twee lipiden de belangrijkste componenten van de opname van lipide-achtige stoffen in het lichaam.
Pathologie: leverbiopsie vertoonde inclusielichaampjes in hepatocyten en Kupffer-cellen Kupffer-cellen waren schuimig, sommige vacuolen bevatten vezelige deeltjes en andere vacuolen bevatten membraneuze gelaagde insluitsels, elektronenmicroscopie. Toont vacuolen die membranen bevatten, waarvan sommige transparante inhoud bevatten, terwijl sommige vacuolen membraneuze lichamen bevatten die bestaan uit concentrische of gelijke gelaagde structuren, en conjunctivale biopten worden getoond in epitheelcellen en Fibroblasten hebben grote lysosomen en bevatten een groot aantal gelaagde structuren, en de stoffen in de kleine lichamen zijn meestal hydrofiel.
Het voorkomen
Viskeuze opslagziekte type IV preventie
Primaire preventie
Preventie van genetische ziekten, in aanvulling op het epidemiologisch onderzoek vanuit het perspectief van de gehele bevolking, worden dragers gedetecteerd, genetische monitoring en milieumonitoring van de bevolking, huwelijk en geboortebegeleiding, inspanningen om de incidentie van genetische ziekten in de bevolking te verminderen, de kwaliteit van de bevolking te verbeteren Bovendien moeten voor individuen effectieve preventieve maatregelen worden genomen om de geboorte van genetisch zieke nakomelingen (dwz eugenetica) en genetische variatie te voorkomen.De gebruikelijke maatregelen zijn onder meer: voorhuwelijkse onderzoeken, genetische counseling, prenatale zorg en vroege behandeling van genetische ziekten. .
(1) Pre-huwelijkse onderzoek: pre-huwelijkse onderzoek (dwz huwelijk gezondheidszorg), het is een belangrijke link om het geluk van zowel mannen als vrouwen na het huwelijk te waarborgen, de gezondheid van toekomstige generaties, de focus van pre-huwelijkse onderzoek is:
1 Onderzoek naar genetische ziekten, inclusief gedetailleerd onderzoek naar de gezondheidstoestand van mannen en vrouwen en hun familieleden, medische geschiedenis en behandeling in het verleden, met name de aanwezigheid of afwezigheid van aangeboren afwijkingen, genetische geschiedenis en naaste verwanthuwelijken, indien nodig, familieonderzoeken, bloedgroeponderzoeken, Chromosoomonderzoek of genetische diagnose om dragers te detecteren;
2 uitgebreid lichamelijk onderzoek, voornamelijk voor acute infectieziekten, tuberculose of ernstige hart-, lever-, nierziekte, chronische ontsteking van de urinewegen en andere ziekten die de gezondheid van personen of echtgenoten ernstig kunnen bedreigen, evenals ernstige bloedarmoede van de vrouw, diabetes, enz. De detectie van de ziekte veroorzaakt door de foetus en mobilisatie na de genezing kunnen worden getrouwd;
3 Controleer de mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen, detecteer misvormingen van geslachtsorganen, geslachtsmisvorming en andere ziekten, om vroegtijdige maatregelen te nemen.
(2) Genetische counseling: genetische counseling is een positief antwoord van clinici en genetica, en de oorzaken, erfelijke methoden, diagnose, behandeling en prognose van erfelijke ziekten die worden veroorzaakt door patiënten met genetische ziekten en hun familieleden. Schat de kans dat het kind van een kind aan een ziekte zal lijden en geef advies en begeleiding aan de patiënt en zijn familieleden om naar te verwijzen. Het belang van genetische counseling is:
1 om de fysieke en mentale pijn van patiënten te verlichten, de psychologische druk van patiënten en hun familieleden te verminderen, hen te helpen genetische ziekten correct te behandelen, de waarschijnlijkheid van morbiditeit te begrijpen, juiste preventie- en behandelingsmaatregelen te nemen;
2 verminderen de incidentie van genetische ziekten in de populatie, verminderen de frequentie van schadelijke genen en verminderen transmissiemogelijkheden.
2. Het algemene principe bij de behandeling van genetische ziekten is om het vermijden ervan te verbieden, de rest te verwijderen, hun metabolische balans aan te passen, om het optreden van symptomen te voorkomen.
(1) Corrigeren van metabole stoornissen: dit is de belangrijkste methode voor de behandeling van erfelijke metabole ziekten. Met het verdiepen van het inzicht in de pathogenese en tussenliggende processen van erfelijke metabole ziekten, breidt het toepassingsgebied van deze methode ook uit.
1 dieetcontrole (verboden): wanneer de metabolische afwijkingen het ontbreken van bepaalde essentiële stoffen in het lichaam veroorzaken, worden ze aangevuld met een dieet; wanneer de metabolische stoffen worden opgeslagen, is de inname van de metabolieten of hun voorlopers beperkt. Een goed evenwicht behouden, een laag fenylalaninedieet bij patiënten met fenylketonurie is een goed voorbeeld en bovendien kan het de inname verminderen door de absorptie van specifieke stoffen, zoals fenylalanine-aminohydrolase bij patiënten met fenylketonurie te beperken. Capsules, die fenylalanine in voedsel omzetten in fenylacrylzuur, worden geëlimineerd.
2 verminderen het substraat (tot de rest): wanneer de ziekte wordt veroorzaakt door het metabolisme van schadelijke stoffen, kunt u de ziekte onder controle houden of verbeteren door schadelijke stoffen te verminderen en de concentratie van zijn voorlopers en metabolische derivaten te verminderen, de toxische effecten te verwijderen of te verminderen Symptomen, de belangrijkste methoden zijn: A. chelatie of bevordering van uitscheiding; B. plasma-uitwisseling en affiniteitsbinding; C. verandering van metabole route; D. chirurgische bypass-operatie; E. metabole remming.
3 productvervanging (om het goed te maken): Wanneer het belangrijke enzymatische reactieproduct onvoldoende is en ziekte veroorzaakt, kan het de overeenkomstige essentiële eindproducten direct aanvullen, zoals het geven van groeihormoon aan hypofyse-dwergpatiënten en het weerstaan van hemofiliepatiënten. Hemofilie-eiwit (stollingsfactor), een overeenkomstige immunoglobuline voor patiënten met erfelijke immunodeficiëntie.
(2) Corrigeren van abnormale enzymactiviteit:
1 Co-enzymsupplement: sommige genetische ziekten, abnormale enzymactiviteit kan inhouden:
A. Een bindingsplaats voor een specifiek co-enzym of vitamine.
B. Actief co-enzymtransport of biosyntheseproces, wat leidt tot abnormaliteit, veel co-enzymen zijn nodig voor de normale activiteit van het hele enzym, dus aanvulling van de co-enzymcomponent is ook een effectieve methode om de toename van enzymactiviteit te induceren, waardoor het hele enzym in cellen kan worden afgebroken. Lagere snelheid, verhoogt de halfwaardetijd van het enzym en vermindert de Michaelis-constante (km) van de enzymatische reactie Momenteel zijn meer dan 25 genetische ziekten behandeld met deze methode, zoals cobalamine (B12) voor de behandeling van verschillende anemieën en nagels. Base malonateuria en dergelijke.
2 enzyminductie of feedbackremming: een andere behandeling voor het niveau van enzymtekort is het gebruik van geneesmiddelen om de resterende enzymactiviteit te verhogen om de metabole niveaus te verbeteren, zoals fenobarbital en aanverwante geneesmiddelen kan de vorming van glad endoplasmatisch reticulum aanzienlijk stimuleren en kan Het versnellen van specifieke enzymsynthese in het endoplasmatisch reticulum, inclusief lever-UDP-glucuronyltransferase, biedt een theoretische basis voor de behandeling van het Gibert-syndroom en het Crigler-Najjar-syndroom met fenobarbital.
Feedbackremming is een belangrijke vorm van veel metabole regulatie.Voor de accumulatie van substraten of hun voorlopers veroorzaakt door bepaalde enzymdefecten, kan feedbackremming door ander bypass-metabolisme de enzymactiviteit verbeteren en het geaccumuleerde substraat verminderen. Remming is gebruikt als een methode voor het behandelen van acute porfyrie.
3 Allogene transplantatie: door hetzelfde soort cellen, weefsels of organen met normale genen in genetisch zieke individuen te implanteren, om overeenkomstige actieve enzymen en andere genproducten in de receptor voor therapeutische doeleinden te produceren, bevinden de transplantaten zich op de receptor. Er zijn twee mechanismen die werken:
A. Het produceren van een actief enzym dat in situ wordt gemetaboliseerd om het oorspronkelijke opslagsubstraat te verwijderen.
B. afgifte van actieve enzymen, co-enzymen of immunologisch actieve factoren in het bloed, verspreid naar andere weefsels van het lichaam om een rol te spelen, tot nu toe hebben dergelijke allografts van de organen en organen uitgevoerd: nier, lever, bijnier, beenmerg, thymus, milt, pancreas Enz. Sommigen hebben significante resultaten behaald.
4 enzymvervangingstherapie: direct de overeenkomstige normale enzymen leveren aan patiënten met enzymtekort Met de ontwikkeling van enzymatische technologie en celtechnologie, genetische manipulatietechnologie is het mogelijk om voldoende, zeer zuivere enzympreparaten te verstrekken. Het heeft een lange halfwaardetijd, lage antigeniciteit, goede oriëntatie, enz. De methoden die gewoonlijk worden gebruikt zijn:
A. Het enzympreparaat is verpakt met behulp van een drager zoals een microcapsule, een liposoom of een rode bloedcelschaduw om de immunogeniciteit te verminderen en de halfwaardetijd te verlengen.
B. Toepassing van receptor-gemedieerde moleculaire herkenning om directiviteit te verbeteren.
C. Voor sommige lysosomale opslagziekten, omdat het sediment in het bloed kan worden verspreid en een dynamisch evenwicht kan behouden, kan het worden behandeld met de "balansverwijderingsmethode".
(3) Gentherapie: gentherapie verwijst naar een nieuwe behandelmethode die gebruik maakt van genetische overdrachtstechnologie om genetisch materiaal rechtstreeks in kiemcellen of somatische cellen te introduceren om genetische ziekten en andere ziekten te behandelen. Verwacht wordt dat gentherapie voor genetische ziekten Corrigeer fundamenteel de fenotypische afwijkingen van genetische ziekten.
1 Basisstrategie voor gentherapie: in de afgelopen 10 jaar bloeit het onderzoek naar gentherapie en zijn er veel nieuwe ideeën en nieuwe ideeën voorgesteld. Op dit moment zijn de belangrijkste strategieën:
A. In situ correctie en in situ vervanging van het gen, het doel van deze strategie is om het gemuteerde gen in situ te herstellen zonder de structuur en functie van andere genen eromheen te beïnvloeden, met in situ correctie Voor puntmutaties of kleinschalige mutaties van genen wordt voorgesteld deze met behulp van specifieke methoden te fixeren.In situ vervanging is het ideaal om genen met een groot aantal mutaties te verwijderen en te vervangen door normale genen. De meest directe methode om genetische variatie te genezen, het huidige onderzoek naar een aantal intracellulaire plaatsgerichte integratie bij zoogdieren (homologe recombinatie), biedt theoretisch en experimenteel bewijs voor deze strategie, maar is niet gebruikt in proeven op mensen.
B. Genvergroting of gencomplementatie, breng het exogene functionele gen over in de zieke cel of het individuele genoom zonder het defecte gen zelf te veranderen, en breng het tot expressie om het verlies van het zieke gen te compenseren. Deze strategie is momenteel de meest bestudeerde en de meest volwassen methode.
C. Het introduceren van een antisense-gen of ander gen dat zich richt op een abnormaal genexpressieproduct in een cel, en het onderdrukken, of genremmingstherapie of intercellulaire immuniteit.
2 De technische punten van gentherapie zijn het meest bestudeerd in veel strategieën van gentherapie.De meest volwassen en toegepast op klinische proeven is de strategie van genversterking.Het hele onderzoeksproces omvat meestal preklinische studies en klinische studies (tabel 1).
A. Keuze van ziekte: Momenteel is de eerste keuze voor gentherapie een ziekte met een enkelvoudig gen. De basisvoorwaarden voor selectie omvatten vaak:
a. De genetische basis is relatief duidelijk en het doelgen kan in vitro worden gekloond.
B. Genexpressie hoeft niet nauwkeurig te worden gereguleerd en is vaak open en het fysiologische niveau van het product is niet hoog.
c. Het heeft een bepaalde incidentie, die schadelijk is, en er zijn nog andere effectieve behandelingsmaatregelen.
China is een van de landen die eerder onderzoek naar gentherapie heeft gedaan. Xue Jinglun van de Fudan University en andere landen koos hemofilie als het onderzoeksobject volgens deze voorwaarden. Het heeft goede resultaten bereikt en het geavanceerde niveau van de wereld bereikt. Natuurlijk zijn deze voorwaarden beperkt. Het huidige niveau van onderzoek wordt gepresenteerd.
B. Selectie van doelcellen: doelcellen voor gentherapie kunnen worden onderverdeeld in twee hoofdcategorieën: kiemcellen en somatische cellen, die leiden tot de classificatie van kiemceltherapie en somatische gentherapie, als deze zich op kiemcellen of vroege embryonale cellen kunnen bevinden. Gene reparatie of vervanging, genetische defecten kunnen worden gecorrigeerd, genetische ziekten kunnen niet alleen in het huidige tijdperk worden behandeld, maar kunnen ook nieuwe genen doorgeven aan de volgende generatie en ook een schadelijk gen voor de bevolking verminderen. Het is echter een ideale remedie voor genetische ziekten, Vanwege moderne biotechnologie, theoretische beperkingen en genetische manipulatie van kiemcellen waarbij veel factoren betrokken zijn, zoals ethiek, moraliteit en wetgeving in de menselijke samenleving, kunnen dierproeven slechts voor een lange periode worden uitgevoerd. In 1985 had de Amerikaanse regering bepaald dat Menselijke proeven met gentherapie zijn beperkt tot somatische cellen en zijn gebruikt als doelcellen: hematopoietische stamcellen, hepatocyten, fibroblasten, endotheelcellen, lymfocyten en dergelijke.
C. Vectoroverdracht en overdrachtsmethoden: constructie van geschikte overdrachts- en expressievectoren en selectie van efficiënte gentransfermethoden zijn de sleutel tot gentherapie Veelgebruikte vectoren zijn: retrovirale vector, plasmidevector en adenovirale vector, adeno-geassocieerd virus Vectoren, naast liposoomvectoren, zijn er vier hoofdtypen van methoden voor genoverdracht:
a. Chemische methode: voornamelijk neerslagmethode met calciumfosfaat.
Fysieke methode: algemeen gebruikte geleiding en micro-injectie.
C. Membraanfusiemethode: beter door liposoom inkapseling methode.
d. Virale methode: verwijst hoofdzakelijk naar retrovirus en door adenovirus gemedieerde genoverdracht.
3 Vooruitzichten van gentherapie: het concept van gentherapie wordt al tientallen jaren voorgesteld. Het is pas bijna tien jaar geleden. Met de ontwikkeling van moderne moleculaire biologietechnieken (vooral DNA-recombinatietechnologie) heeft dit concept een krachtige theorie gekregen. Fundamentele en technische methoden werden ondersteund en in praktijk gebracht: in 1990 werden twee patiënten met ernstige immunodeficiëntie veroorzaakt door een tekort aan adenosine deaminase (ADA) met succes behandeld met gentherapie, wat het begin was van een nieuw onderzoek naar gentherapie. In dit stadium zijn biomedische wetenschappers van over de hele wereld, met de steun van verschillende overheidsdiensten en verschillende sociale krachten, een uitgebreid onderzoek gestart naar gentherapie, van een enkele genetische ziekte tot een tumor, infectieziekten en andere ziekten. Nieuwe concepten zoals genregulatietherapie en genonderdrukkingstherapie zijn voorgesteld. Tegen de eerste helft van 1994 zijn meer dan 100 klinische proefprogramma's goedgekeurd en sommige hebben goede resultaten bereikt. Natuurlijk, de geschiedenis van de ontwikkeling van gentherapie Niet lang heeft het veel onderzoek en exploratie nodig om op grote schaal te worden gebruikt in de klinische praktijk, met name de volgende aspecten:
A. Een dieper begrip van de moleculaire basis van meer genetische ziekten en de regulatiemechanismen van genexpressie, de basis van gentherapie.
B. Construeer vectoren die tot expressie worden gebracht en efficiënter en veiliger worden overgedragen.
C. Vaststelling van een eenvoudiger en efficiëntere methode voor genoverdracht.
D. Fixed point-integratie, in-situ reparatiesysteem en andere technologieën.
E. Meer in de buurt van het werkelijke diermodel (vooral het transgene diermodel), wat de enige manier is om preklinisch onderzoek van gentherapie uit te voeren.
F. Discussie over ethiek van gentherapie met somatische cellen, gentherapie met geslachtscellen en daarmee verband houdende wetgeving op wetenschappelijk en technologisch management.
G. Het is ook noodzakelijk om volledig rekening te houden met de mogelijke nadelen van gentherapie, zoals de ernstige gevolgen van het inbrengen van mutaties, het herstel van de defecte virusvector na reconstitutie en de potentiële schade van vreemde genen in het lichaam. Kortom, wij geloven dat Verwacht wordt dat gentherapie, als de enige die vertrekt van het genetische defect zelf, de nieuwe therapeutische aanpak van genetische ziekten volledig zal genezen.Het heeft een zeer aantrekkelijke toekomst, maar het vereist nog steeds uitgebreid en uitgebreid onderzoek en verkenning van basistheorie, technische methoden en ethiek. Om zich aan te passen aan het moderne medische model, is het door mensen geaccepteerd en een effectief middel geworden voor de preventie en behandeling van menselijke ziekten.
Complicatie
Viskeuze opslagziekte type IV complicaties complicatie
De ziekte kan worden gecompliceerd door sputumreflexen en sputum.
Symptoom
Viskeuze opslagziekte type IV symptomen algemene symptomen reflex hyperthyreoïdie verminderen opaciteit van het hoornvlies
Het ontwikkelt zich normaal binnen 6 tot 12 maanden na de geboorte en heeft dan een lichte vertraging van de oefening.De eerste tekenen van dit type patiënt zijn opaciteit van het hoornvlies, epitheellaag van het hoornvlies en stroma, en spierspanning kan laag in de ledematen zijn. En het sputum, geen ruw gezicht, geen hepatosplenomegalie of milde zwelling, zoals andere soorten mucolipidenopslag, geen mucopolysacharide-urine.
Onderzoeken
Viskeuze opslagziekte type IV onderzoek
De fibroblasten gekweekt in de huid zijn gevuld met lipide bevattende insluitingslichamen, en de grootte daarvan is 1 tot 3 m. De inhoud van de insluitingslichamen is polymorf, elektronenmicroscopisch onderzoek onthult elektronen doorschijnende vacuolen, en sommige vacuolen bevatten Vergeleken met dichte amorfe materialen, zijn sommige vacuolen samengesteld uit een membraanachtige gelaagde structuur Histochemische kleuring bewijst dat de vacuolen neutrale glycoproteïnen, lipiden en een kleine hoeveelheid zure mucopolysachariden bevatten.
Röntgenonderzoek had geen botveranderingen.
Diagnose
Diagnose en identificatie van viscerale opslagziekte type IV
Volgens klinische kenmerken vertoont corneale biopsie speciale insluitingslichamen, gekweekte fibroblasten zijn gevuld met lipide-insluitingslichamen en bevindingen met elektronenmicroscopie en histochemische kleuring kunnen worden gebruikt om type IV van viscera-opslagziekte te diagnosticeren.
Dit type viskeuze opslagziekte heeft geen skeletafwijkingen en kan worden onderscheiden van andere soorten viskeuze opslagziekten.
