neuronale ceroïde lipofuscinose
Invoering
Inleiding tot neuronale wasachtige lipofuscinose Neuronale cerebrospinale lipo-encefalose (NCL) is de meest voorkomende erfelijke progressieve neurodegeneratieve aandoening bij kinderen, hoewel de meeste patiënten symptomen ontwikkelen bij kinderen en soms bij volwassenen. De klinische kenmerken zijn onder meer progressieve dementie, vuurvaste aanvallen en verlies van het gezichtsvermogen. Liposomen die pathologisch worden gekenmerkt door gele autofluorescentie worden afgezet in zenuwcellen en andere cellen, wat resulteert in het verlies van zenuwcellen gedomineerd door de hersenschors en het netvlies. Uit ultrastructureel onderzoek is gebleken dat lipoproteïnen zijn samengesteld uit korrelige, lineaire en vingerafdrukachtige stoffen in verschillende klinische subtypen. Deze afzettingen zijn niet alleen aanwezig in de zenuwcellen van het centrale zenuwstelsel, maar zijn ook te vinden in huidbiopten en ultrastructureel onderzoek van bloedlymfocyten. Basiskennis Het aandeel van de ziekte: 0,013% Gevoelige mensen: geen speciale mensen Wijze van infectie: niet-infectieus Complicaties: dementie
Pathogeen
Oorzaken van neuronale wasachtige lipofuscinose
Genetische factoren (98%)
De ziekte is een veel voorkomende erfelijke progressieve neurodegeneratieve ziekte, waarvan de meeste voorkomen in de kindertijd en soms bij volwassenen. Vooral gerelateerd aan genetica, het is een soort erfelijke ziekte.
pathogenese
Zes subtypen van NCL bleken abnormale genen te hebben.Deze genen coderen voor twee soorten eiwitten, de ene is lysosomale protease, de andere is membraaneiwit en het CLN1-gen bevindt zich op autosomaal 1p32. Mutatie vindt plaats in 223A G en 451C T, die codeert voor het lysosomale enzym palmitoyl-eiwit lipase (PPTT1). Het pathologische kenmerk van deze NCL is de afzetting van eosinofiele deeltjes, gekenmerkt door het verschijnen van eosinofiele deeltjes. Het oorzakelijke gen van juveniel NCL is ook een gen dat codeert voor PPTT1, dat zich bevindt op het autosoom 11p15, gemuteerd op 523 1G C en 636C T, en codeert voor een peptidase-ongevoelige lysosomale peptidase (tripeptide). Het acylpeptidase, TPP1), CLN3-gen bevindt zich op het autosoom 16p12 en ten minste 23 mutaties of 1,02 kb deleties van dit gen coderen voor een onverklaarbaar 438 aminozuur transmembraan-eiwit met de naam Battenin. Het CLN2-gen bevindt zich op het autosoom 13q22, mogelijk coderend voor een membraaneiwit, het gen van CLN6 bevindt zich op het autosoom 15q21-23, het gecodeerde eiwit is niet duidelijk, het gen van CLN8 bevindt zich op het autosoom 8p23, mogelijk coderend voor een 286 aminozuur transmembraan eiwit, CLN4 en CN7 Gene is nog niet duidelijk.
Biochemisch onderzoek onthulde een gebrek aan lysosomaal enzym palmitoyl-eiwit thiolipase in CLN1, tripeptidylpeptidase in CLN2 en sfingolipide actief eiwit in het sediment van CLN1 De afzetting van CLN2 bevatte sfingolipide actief eiwit en mitochondriën. De belangrijkste component van de ATP-synthase C-subeenheid, CLN3, CLN4, CLN5, CLN6 en CLN8-afzettingen is de mitochondriale ATP-synthase C-subeenheid en de ATP-synthase C-subeenheid verschijnt op de mitochondria en het lysosomale membraan. Methylering aan het einde van het zuur leidt tot de vorming van een ATP-synthase C-subeenheid van het opslagtype. De functie van de spier mitochondriale ademhalingsketen is niet significant veranderd in adolescent NCL en de afzetting van de mitochondriale ATP-synthase C subeenheid in de cel kan zijn Het eiwit kan niet worden veroorzaakt door het normale katabolisme van lysosomale enzymen Als metabolische bypass in de ziektetoestand kan de afbraak van de mitochondriale ATP-synthase C-subeenheid in het ubiquitine lysine in vitro eiwitafbraaksysteem een belangrijke compenserende rol spelen.
Het voorkomen
Preventie van neuronale wasachtige lipofuscinose
Er is geen effectieve preventiemethode en symptomatische behandeling is een belangrijk onderdeel van klinische medische zorg. Kies gezond voedsel en dranken in plaats van vetrijke, suikerrijke en calorierijke voedingsmiddelen, eet verschillende soorten groenten, fruit, volle granen en peulvruchten, verminder de consumptie van rood vlees (rundvlees, varkensvlees en lamsvlees) en vermijd bewerkt vlees. Klasse, beperk de consumptie van zoutrijke voedingsmiddelen. Probeer geen alcohol te drinken om kanker te voorkomen. Als u alcohol drinkt, dient u uw dagelijkse alcoholconsumptie te beperken.
Complicatie
Neuronale wasachtige lipofuscinose Complicaties dementie
Met de ontwikkeling van de ziekte zijn de symptomen en tekenen van verschillende klinische subtypen complex en divers, wat de manifestatie van de ziekte kan zijn, en kan ook worden beschouwd als de complicaties van de ziekte (zie de bovenstaande klinische manifestaties), vooral de gecombineerde mentale retardatie, dementie, blindheid, Afasie, longinfecties, vallen enzovoort.
Symptoom
Symptomen van neuronale wasachtige lipofuscinose veel voorkomende symptomen dysartrie, myoclonus, slijm, dementie, osteosclerose, onvermogen, aandacht, inconsistentie, ataxie, visuele beperking, leerstoornissen
De ziekte wordt gekenmerkt door recessieve overerving, soms dominant in volwassen NCL, maar slechts ongeveer 20% van de patiënten heeft een familiegeschiedenis, 14% van de families kan 2 zieke kinderen hebben, 3 families en 3 De vier patiënten waren respectievelijk 3,2% en 1,17%.
Het eerste symptoom van 80% NCL-patiënten is epilepsie, dementie, blindheid of dyskinesie. 20% van de patiënten heeft andere eerste symptomen, vooral bij adolescente NCL, zoals gedragsafwijkingen, psychische aandoeningen, perifere neuropathie, onvrijwillige beweging en wederzijdse hulp. Aandoeningen, atypische klinische manifestaties van NCL kunnen individuele varianten zijn van veel voorkomende subtypen, zoals multiple perifere neuropathie, artropathie en osteopetrose, soms moeilijk om onderscheid te maken tussen atypische manifestaties van NCL of toeval van de twee ziekten.
1. Zuigelingstype, CLN1-leeftijd van 0 tot 2 jaar oud, gemanifesteerd als bijna volledig mentaal en motorisch falen, patiënten met medicamenteuze aanvallen en symptomen vergelijkbaar met spinale shock, zoals: verminderde peesreflexen en lage spierspanning, Er zijn geen symptomen van retinale betrokkenheid, sommige kinderen vertonen klinische symptomen vergelijkbaar met het Rett-syndroom, patiënten met mentale en taalontwikkelingsregressie, zonder epilepsie en retinale degeneratie.
2. Late kinder-NCL en zijn varianten:
(1) Klassieke late fase NCL, CLN2: de leeftijd van aanvang is 2 tot 4 jaar oud, en medicijnresistente epilepsie en mentale retardatie zijn de belangrijkste manifestaties, gevolgd door myotonie, ataxie, verlies van gezichtsvermogen en optische atrofie, de meeste De patiënt was bedlegerig ongeveer 3 en een half jaar na het begin van de ziekte en stierf op de leeftijd van 10 tot 15 jaar oud. Bovendien heeft dit subtype de meeste varianten. De Wisniewski-variant heeft een aanvangsleeftijd van 2 jaar en een half tot 3 jaar en een half. Het eerste symptoom is te wijten aan het begin van de symptomen. Abnormale beweging veroorzaakt door cerebellaire en extrapiramidale laesies, gevolgd door dementie, myoclonische insulten, visusstoornis trad op bij 5 tot 6 jaar oud en de leeftijd van aanvang van de Edathodu-variant was 9 jaar oud. De patiënt werd voornamelijk gekenmerkt door mentale afwijkingen, zonder begeleiding Epilepsie, dementie, motorische afwijkingen en retinopathie.
(2) Finse variant NCL, CLN5: de leeftijd van aanvang is 3 tot 6 jaar oud, begint onoplettendheid en onhandigheid van oefening te vertonen en verschijnt dan als intelligente ontwikkelingsachterstand, verlies van gezichtsvermogen, ataxie, myoclonus en vuurvast Seksuele epilepsie.
(3) Vroege juveniele NCL, CLN6: LINCL niet-Finse variant (Lake-Cavanagh-ziekte), een variant van het late kindtype, met een aanvangsleeftijd van 4 tot 5 jaar, gemanifesteerd als ataxie en vervolgens verlies van gezichtsvermogen , epileptische aanvallen en dementie, niet-caviterende vingerafdrukken verschijnen in bloedlymfocyten vergelijkbaar met juveniele NCL.
3. Juveniel type, CLN3 klinische manifestaties zijn ook significant verschillend, typische patiënten met een leeftijd van begin 4 tot 10 jaar oud, visueel verlies en retinale degeneratie als de belangrijkste prestatie, vergezeld van epilepsie en milde mentale en intellectuele schade, juveniele NCL De variant manifesteert zich eerst als een leerstoornis, en vervolgens progressieve progressieve cerebrale dementie, blindheid, afasie, en kan ten slotte niet eten en kan niet lopen bij 12 tot 18 jaar oud.
Vertraagde adolescenten met een visuele beperking op de leeftijd van 10 tot 20 jaar, gevolgd door epilepsie en dementie, patiënten kunnen overleven tot 40 jaar oud, pathologische veranderingen verschijnen als lijnachtig en vingerafdrukachtig, in het verleden werd dit type gebruikt als een volwassen NCL Het is gemeld dat de genetische en pathologische veranderingen van uitgestelde adolescenten verschillen van die van volwassen NCL.
4. Volwassen type, CLN4 aanvangsleeftijd is 10 tot 40 jaar oud, de gemiddelde leeftijd van aanvang is ongeveer 30 jaar oud, er kan een dominante en recessieve familiegeschiedenis zijn, de klinische is voornamelijk chronisch, progressief ziekteverloop, er zijn ook acute of vertraagde ( Bij ouderen zijn de belangrijkste manifestaties progressieve dementie en afwijkingen in geestelijk gedrag, zwakte van de ledematen, symptomen van keelspierverlamming, kegelsysteem en extrapiramidale symptomen en myoclonische epilepsie verschijnen bij sommige patiënten.
In 1988 verdeelde Bekovic de NCL voor volwassenen in twee subtypen volgens de klinische symptomen van patiënten Type A ontwikkelde myoclonische epilepsie of dementie, Type B ontwikkelde mentale en gedragsafwijkingen en ontwikkelde vervolgens dementie en bewegingsstoornissen.De bewegingsstoornissen omvatten het kegelsysteem. En extrapyramidale dyskinesie, over het algemeen geen visueel verlies, er kunnen atypische klinische manifestaties zijn, zoals gepaard met hartsymptomen, waarbij gliale celgebaseerde leukodystrofie betrokken is, naast individuele patiënten met dementie met amyotrofisch lateraal koord Symptomen van verharding.
Er zijn niet veel Kufs-ziekten die beginnen met schizofrenie. Deze patiënten vertonen verwarring, emotionele apathie, paranoia, hallucinaties, gedragsstoornissen, depressie, enz. Na een lange tijd verschijnen neurologische manifestaties. Het gedetailleerde neurologische onderzoek is duidelijk De diagnose van de ziekte heeft implicaties.
5. Progressieve epilepsie met vertraagde ontwikkeling van intelligentie, CLN8 Dit type is een NCL-subtype dat voorkomt in het noordoostelijke deel van Finland.Het is ook een autosomaal recessieve erfelijke ziekte.De ziekte ontwikkelt zich normaal vroeg en heeft een zeer langdurig ziekteverloop. Bij de 5 tot 10 jaar oud is de belangrijkste manifestatie epileptische aanvallen, en dan is er een progressieve vertraging in intelligente ontwikkeling. Epilepsie verhoogt de frequentie van aanvallen vóór de puberteit, en dan nemen de aanvallen af. Dementie treedt 2 tot 5 jaar na aanvallen op en blijft volwassen patiënten. Er zijn dysartrie en gedragsafwijkingen en de verandering in het gezichtsvermogen is mild of laat en de levensduur van de patiënt is langer dan die van andere NCL's.
Onderzoeken
Onderzoek van neuronale wasachtige lipofuscinose
Het algemene onderzoek van de ziekte, zoals bloed, urine, ontlasting, routineonderzoek van het hersenvocht, de meeste geen afwijkingen.
Inclusief elektroretinogram, electro-encefalogram, CT, MRI, CT-scan (SPECT), huidbiopsie en ultrastructureel onderzoek van bloedlymfocyten.
1. Beeldvormingonderzoek: MRI-onderzoek is niet specifiek voor NCL, maar het is nuttig voor de differentiaaldiagnose van NCL De MRI-kenmerken van NCL omvatten:
(1) Diffuse hersenatrofie: het is de belangrijkste beeldvormingsverandering, die wordt gekenmerkt door vergroting van ventrikels en sulci, en is duidelijker in CLN1 en CLN2, vooral cerebellaire atrofie. In CLN3 en CLN4 is het over het algemeen niet duidelijk in de vroege fase. Atrofie voor de hersenen en het cerebellum.
(2) De witte stof van de hersenen lijkt enigszins toegenomen in de T2-fase: voornamelijk de veranderingen van de witte stof in de diepe hersenen. Over het algemeen verschijnt eerst de witte stof in de buurt van de achterste hoorn van de laterale ventrikel en de corpus callosum-atrofie treedt later op en de hersenstam en cerebellaire witte stof veranderen niet significant. De mate is niet zo vanzelfsprekend als ondervoeding van witte stof.
(3) Corticale verdunning: later verschijnt, is het nuttig om in dwarsdoorsnede te observeren.
(4) De hypothalamus in de T2-fase is van lage dichtheid. De abnormale veranderingen van MRI kunnen optreden in de subklinische toestand. De beeldveranderingen worden verergerd met de verlenging van het ziekteverloop. De morfologische veranderingen ontwikkelen zich snel in de eerste 4 jaar en de hersenatrofie is belangrijker in de late fase van de ziekte.
SPECT vertoonde een brede reductie of gebrek aan grijs glucosemetabolisme, dat het meest uitgesproken was in de thalamus en cortex, en werd significant geassocieerd met ernst en duur van de ziekte.
2. Elektrofysiologisch onderzoek: Somatosensorische, auditieve en visuele opgewekte potentiële afwijkingen en veranderingen in het netvliespotentieel hebben een hoge bewijswaarde voor diagnose.Naast elektrofysiologische veranderingen in epilepsie gevonden in EEG, verschijnt multifase in laagfrequente lichtstimulatie. Hogedrukpieken zijn een typische elektrofysiologische verandering CLN2 heeft een pseudo-periodieke epileptische ontlading De veranderingen van myoclonus zijn te vinden in CLN4.
3. Morfologisch onderzoek: autopsie is de meest klassieke en betrouwbare methode voor de diagnose van deze ziekte. Ultrastructureel onderzoek heeft aangetoond dat typisch pathologisch lipofuscine de gouden standaard is voor de diagnose van NCL. Elektronenmicroscopie van huid- en bloedlymfocyten wordt momenteel het meest gebruikt. De diagnostiek van deze ziekte, vroege hersenbiopsie, orgaanbiopsie is verlaten, spierbiopsie wordt ook minder gebruikt, er moet worden opgemerkt dat ongeveer 15% van de patiënten geen positieve bevindingen hebben over de eerste huidbiopsie, gecombineerd met bloedlymfocytenonderzoek Het helpt de positieve snelheid te verhogen Pathologische lipoproteïnedeeltjes verschijnen voornamelijk in epitheelcellen in de afscheiding van zweetklieren in de huid.In huidcellen zijn gladde spiercellen, vasculair endotheel en Schwann-cellen minder gebruikelijk, talgklieren en apocriene klieren zijn over het algemeen niet betrokken, epitheelcellen en vezels. De cellen zijn ook zelden betrokken, dus de huidbiopsie moet worden genomen uit de afscheidingen van de zweetklieren. Volwassen NCL-lipoproteïnen verschijnen ook in somatische cellen buiten het centrale zenuwstelsel. Bovendien zijn de renale tubulaire epitheelcellen van de urinesedimenten en de ATP-synthase van urine C-subonderzoeken dragen ook bij aan de diagnose van geavanceerde NCL voor zuigelingen en adolescenten.
4. Genetisch onderzoek: Genetisch onderzoek is een belangrijke methode geworden voor het diagnosticeren van NCL, het is een betrouwbaar diagnostisch hulpmiddel naast morfologisch onderzoek, maar in het late kindtype zijn de genetische veranderingen van afzonderlijke subtypen onduidelijk vanwege het bestaan van vele varianten. Of de patiënt dezelfde NCL-genverandering heeft als het Westen is niet duidelijk, dus de diagnostische waarde moet verder worden verbeterd.
Diagnose
Diagnose en identificatie van neuronale wasachtige lipofuscinose
diagnose
Op dit moment hangt de diagnose van deze ziekte voornamelijk af van klinische manifestaties, pathologische bevindingen en genetische testresultaten, waarvan uit pathologisch onderzoek is gebleken dat pathologische lipofuscinedeeltjes de gouden standaard zijn voor de diagnose van NCL.
Prenatale diagnose van NCL is ook voornamelijk afhankelijk van elektronenmicroscopie en gentechnologie. Door de chorionische biopsie kan de stromale vaatwand worden gebruikt om bijna 100% infantiele NCL te diagnosticeren. De afzetting van lipoproteïne werd niet gevonden in 40 stromale vaten, en NCL van het babytype werd in principe uitgesloten. Elektronenmicroscopie kan worden toegepast op de prenatale diagnose van geavanceerde NCL van kinderen en de Finse varianten ervan. De curve kan worden gevonden in amnioncellen, foetale huid. Biopsie is ook bevorderlijk voor diagnose. De Finse variant-gentest van NCL van late zuigelingen vond mutaties in het CLN5-gen, maar er is geen consensus over de elektronenmicroscopie van NCL bij adolescenten. De prenatale diagnose is voornamelijk gebaseerd op genetische tests, CNL1, CLN2, Zowel CLN3 als CLN5 zijn momenteel beschikbaar voor prenatale diagnose op basis van genetische afwijkingen.
Differentiële diagnose
Er moet aandacht worden besteed aan de afwijkingen in de beweging die worden veroorzaakt door andere extrapiramidale laesies, ataxie en verschillende soorten dementie, mentale stoornissen, bulbar parese, myoclonische epilepsie en retinopathie.
