aangeboren aplastische anemie
Invoering
Inleiding tot aangeboren aplastische anemie Congenitale aplastische anemie, ook bekend als het Fanconi-syndroom, is een autosomaal recessieve erfelijke ziekte die wordt gekenmerkt door meerdere aangeboren misvormingen naast een vermindering van volledige bloedcellen. Basiskennis Het aandeel van de ziekte: 0,0001212% Gevoelige mensen: jonge kinderen Wijze van infectie: niet-infectieus Complicaties: hartaandoeningen
Pathogeen
Oorzaken van aangeboren aplastische anemie
(1) Oorzaken van de ziekte
De bloed- en beenmergmononucleaire cellen van de patiënt werden in vitro bestudeerd om BFU-E en CFU-E te produceren.De etiologie kan in zes gevallen worden verdeeld: 1 geen erythroïde voorlopercellengroei, ernstige myeloïde hyperplasie, afhankelijk van bloedtransfusie om het leven te behouden, mannelijk Hormoon is niet effectief, 2 is vergelijkbaar met de bovenste groep, maar alleen BFU-E groeit niet, 3BFU-E is verminderd, androgeen is effectief, myelosuppressie is verminderd of ernstig verminderd, geen bloedtransfusie vereist, 4CFU-E en BFU-E zijn lager dan normaal, myelosynthese Verminderde, geen androgene therapie, geen bloedtransfusie, 5 stabiele toestand, milde bloedarmoede en / of trombocytopenie en / of rode erytrocytvergroting, BFU-E lichtjes verlaagd, 6 normaal bloed, BFU-E en CFU-E Normaal of iets minder, geen behandeling, wat aangeeft dat de klinische manifestaties van FA-patiënten zeer inconsistent zijn, tussen normaal en zeer abnormaal.
(twee) pathogenese
Heterogeniteit weerspiegelt de heterogeniteit van het erfelijke type. Na onderzoek van de complementariteit van DNA-schadeherstelfuncties van drie FA-cellijnen, werd gevonden dat FA kan worden verdeeld in vier groepen, namelijk FA-A, FA-B, FA-C en FA. -D, wat aangeeft dat er mogelijk vier verschillende FA-genen zijn, waarvan FA-C is geïsoleerd en gekloond, en onderzoek naar gentherapie is begonnen.
Toen Nordenson et al. Catalase of superoxide dismutase (SOD) aan FA-cellen toevoegden, bleek dat FA-cellen een verlaagd niveau van spontane chromosomale afwijkingen hadden. SOD is een sleutelenzym bij kanker en intracellulaire antioxidantactiviteit. Veel studies hebben Het SOD-gehalte van FA-erytrocyten daalde met 20% -40%, maar het SOD van leukocyten en fibroblasten nam niet af en de SOD gezuiverd uit FA-cellen vertoonde geen verandering, wat suggereert dat de afname van SOD in FA-erytrocyten te wijten is aan deze cel. De regulatie van de lijn is abnormaal. Evenzo zijn catalase, glutathion en glutathione peroxidase, die betrokken zijn bij de ontgifting van superoxideradicalen in verschillende perioden, allemaal normaal in FA-cellen, omdat FA-cellen cellen niet peroxideren. H2O2 en OH- geproduceerd door de vernietiging van stoffen en peroxiden zijn bijzonder gevoelig en de resultaten zijn niet onverwacht. Bovendien zijn er naast SOD en catalase veel antioxidanten, waaronder L-cysteïne in FA-cellen. Zuur, glutathion, vitamine C en deferoxamine beschermen allemaal FA-cellen tegen chromosomale afwijkingen veroorzaakt door mitomycine, wat aangeeft dat er een verschil is tussen FA-celzuurstofdruk en spontane chromosoomafwijkingen. In verband hiermee geven deze materialen aan dat FA-cellen schade hebben als gevolg van zuurstofatomen, en suggereren dat cellen te veel zuurstofatomen produceren of cellen de gevoeligheid voor toxische tussenproducten verhogen, wat een fundamenteel defect van FA kan zijn. Deze theorie suggereert ook FA. Er is een algemene toename van cellulaire zuurstofschade, maar Seres en Fomace vonden geen verschil in zuurstofafhankelijkheid tussen FA-cellen en normale cellen bij het direct bestuderen van de relatie tussen DNA-schade en zuurstofdruk.Om te onderzoeken welke zuurstof naar chromosomale afwijkingen in FA-cellen En het genereren van defecten is belangrijker. Joenje en Gille bewijzen dat het enkele zuurstof kan zijn. Single-line zuurstof is een zeer actieve verbinding, die vooral belangrijk kan zijn voor FA omdat het DNA- en eiwitvernetting kan veroorzaken (cross- koppelen).
De fibroblasten en primordiale lymfocyten van FA groeien slecht tijdens de kweek Als gevolg van defecten in de G2-fase van de FA-celcyclus, inclusief de langzame overgang van de fase-overgang, of zelfs compleet, worden de defecten verbeterd wanneer de FA-cellen in hypoxische toestand groeien. Soortgelijke afwijkingen werden waargenomen wanneer normale cellen werden gekweekt onder hoge zuurstofomstandigheden Het is vreemd dat het verknopingsmiddel deze afwijking niet kon induceren, wat suggereert dat FA-defecten niet direct verband houden met DNA-reparatie.
Wat betreft FA-cel-DNA-reparatie: FAD is verminderd in FA-cellen en het NAD-metabolisme dat vereist is voor DNA-reparatie is ook abnormaal Sommige auteurs hebben geconstateerd dat FA-cellen defecten hebben in poly (ADP) ribosyltransferase, wat een belangrijke rol speelt bij het begrijpen van DNA-schade. Geïnduceerd door DNA-enkelstrengs breuken, wordt het vertakte ADF-ribosemultimeer toegevoegd aan het beschadigde DNA met behulp van NAD als substraat om een vermeend doelsignaal te verschaffen voor DNA-reparatie-enzym om DNA-schadeherstel te bereiken. Het rapport laat zien dat de transferase-activiteit verschilt tussen FA-cellen en normale cellen, maar Scovassi et al. Vonden niet dat het basale niveau van deze enzymactiviteit van FA anders is dan die veroorzaakt door mutanten na gedetailleerde analyse. Hetzelfde geldt voor niveaus en het belang van deze enzymen is moeilijk te herkennen omdat FA-cellen niet gevoelig zijn voor het herstel van enkelstrengige DNA-breuken.
De gevoeligheid van FA-cellen voor bifunctionaliteit in plaats van monofunctionele alkyleringsmiddelen voor het produceren van intra- en interbindingsverknopingen, samen met erfelijke chromosomale instabiliteit, ondersteunt sterk de fundamentele nadelen van FA in bepaalde aspecten van DNA-reparatie. In tegenstelling tot het herstel van DNA-schade in FA-cellen en normale cellen, werd gevonden dat de inductie van verknoping op hetzelfde niveau plaatsvond, maar er kunnen verschillen zijn in de vaardigheid van reparatie en het zijn de FA-cellen die de verknoping in dit minder ervaren geval afsnijden. Sommige FA-cellijnen ontbreken volledig bij endoscopisch herstel, wat wordt beschouwd als het beginstadium van excisieherstel, terwijl anderen slechts een vermindering van het niveau van endonucleair herstel hebben, integendeel, de meer gevoelige technologie voor het verwijderen van alkyleringsmiddelen die door Fornace wordt gebruikt, is niet gevonden. Er is een verschil tussen FA-cellen en normale cellen Moustacchi et al bestudeerden de correlatie tussen genetische heterogeniteit en vaardigheid van FA-A en niet-FA-A, en de herstelsnelheid van DNA-schade geïnduceerd door 8-Mop + UVA werd beoordeeld. In termen van herstelcapaciteit vonden ze dat de herstelsnelheid van drie niet-FA-A-cellijnen vergelijkbaar was met die van normale cellijnen, terwijl de herstelsnelheid van de drie FA-A-cellijnen erg laag was, en dit herstel was alleen in celvergelijking. Na de tijdincubatie toonde het alkylerende middel wegvangen en directe elektronenmicroscopie aan dat het FA-A cel wegvangende alkylerende middel niet alleen langzaam was maar ook minder eind-snijketens had, terwijl de niet-FA-A cellen in normale en FA-A waren. Tussen cellen bevestigden Digweed et al deze resultaten en wezen erop dat dit een relatief eenvoudige methode kan zijn voor het classificeren van patiënten met FA. Matsumoto et al. Toonden echter aan dat de andere twee niet-FA-A, FA-B en FA-D waren ingesneden. De mogelijkheid om verbinding te maken is anders.
De heterogeniteit van de verknoping van FA-cellen kan ook te wijten zijn aan genetische heterogeniteit. De gevoeligheid van normale cellen voor mutagenen en het vermogen van verknoping zijn echter ook anders. FA-laesies kunnen binnen het normale bereik liggen. Sogrier et al. Hebben kwantitatief de celpassageafhankelijke defecten in de verknopingsreparatie van twee FA-cellijnen geanalyseerd Er is een direct verband tussen de gevoeligheid van cellen van veel FA-cellijnen voor DNA-schade en verknopingsdefecten, maar Bepalen of celoverleving afhankelijk is van verknoping is moeilijk.
Het basisdefect van FA is de reparatie van DNA, en een deel van het begrip komt van de trouwe studie van het reparatieproces zelf Papadopoudo et al. Toonden aan dat de 8-Mop + UVA-geïnduceerde mutatiesnelheid van FA-A en FA-D lager is dan die van FA-A en FA-D. Bij normale controles wordt deze lage mutatie in FA ook waargenomen bij verschillende doses mono- en di-functionele alkyleringsmiddelen en is meer uitgesproken in het geval van mutatiesnelheden als een dosiseffect of celoverlevingsindicator die optreedt op de HPRT-plaats. Gedetailleerd onderzoek van de mutaties onthulde dat de grootste schade van FA-cellen grote deleties en herschikkingen waren; in normale cellen domineerden puntmutaties, terwijl grote deleties alleen plaatsvonden wanneer een klein aantal mutaties herstelde. Een verklaring was dat FA-cellen niet normaal konden passeren De weg wordt gebruikt om de verknoping te herstellen. Onder normale omstandigheden ondergaan de cellen mismatch-reparatie of herhaalde reparatie of beide schade tijdens DNA-replicatie Coppey et al. Vonden FA in een modelsysteem voor het repareren van HSV-DNA na verknoping na transfectie. Cellen zijn effectiever dan normaal onder omstandigheden van meerdere infecties en er is bijna geen fout in dit proces. Deze resultaten zijn consistent met de theorie dat FA-cellen een bug hebben bij het repareren van bypass-defecten omdat Meerdere reacties zijn afhankelijk van normaal recombinant herstel.
In combinatie met DNA-herstelafwijkingen en O2-metabole stoornissen suggereerden Joenje et al. Dat FA-cellen een groep eiwitten hebben die betrokken zijn bij de normale reparatie van verknoopt DNA die bijzonder gevoelig zijn voor oxideschade. FA-mutaties kunnen het reparatiemechanisme overgevoelig maken voor oxideschade of veroorzaken Oxidatieve schade wordt tijdelijk verhoogd en het reparatiemechanisme is inherent gevoelig voor deze schade.
Cytogenetische studies hebben aangetoond dat 66% van de patiënten normale karyotypes had, 34% klonale afwijkingen en waren meestal vergelijkbaar met MDS of behandelingsgerelateerde ANLL-chromosomale afwijkingen. Met uitzondering van chromosoom 15 werden alle chromosomen inclusief X- en Y-chromosomen abnormaal gevonden. Oudere patiënten zijn vatbaar voor chromosomale afwijkingen BFU-E en CFU-E groeien of verminderen niet in de progenitorcelcultuur Soms is het aantal progenitorcellen consistent met de klinische ernst.
Het voorkomen
Congenitale preventie van aplastische anemie
Zorg voor genetische counseling, strikte voorhuwelijkse screening en versterk de prenatale diagnose om de geboorte van kinderen te verminderen.
Complicatie
Congenitale aplastische anemie complicaties Complicaties van hart-en vaatziekten
Langdurige bloedarmoede kan worden gecombineerd met bloedarmoede.
Symptoom
Congenitale aplastische anemie symptomen Veel voorkomende symptomen Reticulaire pigmentatieplaque Volledige bloedcelreductie Ontwikkeling van de skeletstop Hematopoëtische disfunctie Klein hoofd Kleine oogbolintelligentie Verminderde beenmergveranderingen
Patiënten met lage mentale retardatie, slechte lichamelijke ontwikkeling en geleidelijke ontwikkelingsstagnatie met de leeftijd, patiënten met significante meervoudige aangeboren afwijkingen, zoals huidpigmentatie, nier- en miltatrofie, duim of scheenbeen is niet ontwikkeld of afwezig of meer Verwijst naar genitale hypoplasie, klein hoofd, kleine oogbollen, mentale retardatie enzovoort.
1. Bloedarmoede komt voor in de kindertijd, de klinische manifestaties zijn consistent met aplastische anemie, geen cirrose en splenomegalie.
2. Tegelijkertijd zijn er aangeboren afwijkingen, de meest voorkomende duim- en ulnaire skeletafwijkingen, huidpigmentatie, mentale retardatie.
3. Het laboratorium heeft volledige bloedcelreductie, lage beenmerghyperplasie en chromosoomafwijkingen.
Onderzoeken
Onderzoek van aangeboren aplastische anemie
1. Perifeer bloed: het laat zien dat de hele bloedcellen zijn verminderd, de absolute waarde van reticulocyten is verlaagd, de bloedarmoede positieve cellen of een enigszins grote cel is, en de jonge rode bloedcellen of onrijpe witte bloedcellen worden af en toe in het bloed gezien.
2. De levensduur van rode bloedcellen wordt verkort en hemoglobine F wordt verhoogd.
3. Beenmerg: de proliferatie van de drie lijnen van beenmerg is verminderd, maar het kan ook actief prolifereren in het vroege stadium van de ziekte en de plasmacellen en weefselbasofielen nemen toe.
4. Chromosomale afwijkingen.
Afhankelijk van de aandoening, klinische manifestaties, symptomen, tekenen, kies ECG, B-echografie, röntgenfoto, biochemisch onderzoek.
Diagnose
Diagnose en diagnose van aangeboren aplastische anemie
De diagnose is gebaseerd op klinische prestaties en onderzoek.
Vooral gedifferentieerd van andere soorten aplastische anemie, het is niet moeilijk te onderscheiden volgens laboratoriumtests.
