mitochondriale encefalomyopathie
Invoering
Inleiding tot mitochondriale myopathie Mitochondriale encefalopathie (ME) is een groep van meerdere systemische ziekten gekenmerkt door hersen- en spierbetrokkenheid veroorzaakt door een zeldzame mitochondriale structuur en / of disfunctie. De spierschade wordt voornamelijk veroorzaakt door het extreme onvermogen van de skeletspier om vermoeidheid te verdragen.Het zenuwstelsel omvat voornamelijk extraoculaire spierverlamming, beroerte, terugkerende aanvallen, myoclonus, migraine, ataxie, mentale retardatie en optische neuropathie. Prestaties kunnen omvatten hartblok, cardiomyopathie, diabetes, nierinsufficiëntie, pseudo-intestinale obstructie en korte gestalte. Basiskennis Het aandeel van de ziekte: 0,002% Gevoelige mensen: geen specifieke populatie Wijze van infectie: niet-infectieus Complicaties: doofheid
Pathogeen
Oorzaken van mitochondriale myopathie
(1) Oorzaken van de ziekte
Uit het huidige onderzoek naar deze ziekte wordt aangenomen dat deze ziekte wordt veroorzaakt door genetische defecten en dat er verschillende functionele afwijkingen zijn in de mitochondriën van patiënten, wat leidt tot de diversiteit van klinische manifestaties.
(twee) pathogenese
Het is bekend dat verschillende structurele delen van mitochondriën verschillende enzymsystemen bevatten, zoals cytochroom C-reductase, vetzuurco-enzym A ligase en monoamine-oxidase in het buitenmembraan, adenylaatkinase en nucleosidedifosfaatkinase in de buitenkamer; De enzymen en ademhalingsketens van het fosforylatiesysteem (dwz elektronentransportsystemen). Oxidatieve fosforylering vereist elektronentransport. Enzymen van het oxidatieve fosforylatiesysteem omvatten adenosine-adenosinesynthase en succinaatdehydrogenase. De ademhalingsketen bestaat uit flavoproteïne, ijzer-zwavel-eiwit, co-enzym Q en cytochroom. Bovendien bevat het binnenmembraan ook een carnitine vetzuur acyltransferase. De matrix bevat een citraatcyclusenzym, een vetzuuroxidase, een glutamaatdehydrogenase en een eiwitcomponent die DNA en RNA synthetiseert. Bovendien is mitochondriaal DNA (mtDNA) in menselijke matrices ook een genetisch materiaal. Het is precies vanwege de complexe structuur en functie van mitochondriën dat het niet moeilijk is om de heterogeniteit en klinische manifestaties van mitochondriale ziekten in termen van pathogenese te begrijpen. Jackson et al (1995) analyseerden 51 gevallen van mitochondriale myopathie en hersenmyopathie, waarvan de klinische manifestaties de klinische manifestaties zijn van een syndroom of mitochondriale myopathie, maar biochemische analyse en moleculaire biologiestudies onthulden patiënten op de mitochondriën De defecten kunnen variëren.
De pathologische veranderingen van de spieren vertoonden RRF op de gemodificeerde met Gomori trichrome gekleurde secties, kleuring met succinaat dehydrogenase (SDH) werd positief gekleurd en SDH en cytochroom C-oxidase (COX) kleurden blauwe vezels. SDH-kleuring toonde ook een sterk SDH-reactief vat (SSV), dat een groot aantal mitochondriale accumulatie in vasculaire endotheelcellen of gladde spiercellen weerspiegelt. COX-kleuring duidt op gedeeltelijk of volledig verlies van enzymactiviteit. Onder elektronenmicroscoop werd een groot aantal mitochondriën verzameld onder de submucosa of myofibrillen, en de grootte en morfologie van mitochondriën waren abnormaal.De roosterachtige insluitingslichamen verschenen in de mitochondriën en gerangschikt in een parkeerplaatsachtige structuur. Bovendien kunnen mitochondriën in een lamellair of concentrisch patroon worden gerangschikt, en het laatste ziet eruit als een "jaarring". De fundamentele pathologische veranderingen van de hersenen zijn sponsachtig weefsel, degeneratie van neuronen, focale necrose van hersenweefsel, astrocyte hyperplasie, secundaire myelinedegeneratie en basale ganglia-ijzerafzetting.
Het voorkomen
Preventie van mitochondriale myopathie
De behandeling van genetische ziekten is moeilijk, de effectiviteit is niet bevredigend en preventie is belangrijker. Preventieve maatregelen omvatten het vermijden van het huwelijk van naaste familieleden, het uitvoeren van genetische counseling, genetische testen van dragers, prenatale diagnose en selectieve abortus om de geboorte van kinderen te voorkomen.
Complicatie
Mitochondriale myopathie complicaties complicaties Doofheid
Met de ontwikkeling van de ziekte kunnen verschillende symptomen en tekenen optreden (zie de klinische manifestaties van deze ziekte).
Symptoom
Symptomen van mitochondriale myopathie: veel voorkomende symptomen, zwakte, spijsverteringsoedeem, doofheid, nierfalen, neurologische doofheid, diplopie, verlamming, gezichtsvelddefect, oftalmoplegie
De veel voorkomende klinische syndromen van mitochondriale myopathie worden als volgt beschreven:
1. Mitochondriale myopathie:
Hoofdzakelijk gemanifesteerd als spierzwakte met proximale ledematen en inspanningstolerantie. Het kan op elke leeftijd voorkomen en kinderen en jongeren komen vaker voor. Myasthenia-progressie is erg langzaam en kan herhaling verlichten. Na tientallen jaren ziekte kunnen patiënten nog steeds voor zichzelf zorgen. Mitochondriale myopathie bij kinderen heeft twee soorten infantiele letaliteit en goedaardig. Fatale myopathie bij zuigelingen treedt meer dan 1 week na de geboorte op en wordt gekenmerkt door spierkracht, hypotonie, dyspneu, lactaatacidose en nierinsufficiëntie en overlijden binnen 1 jaar oud. Goedaardige infantiele myopathie wordt gekenmerkt door spierkracht, lage spierspanning en dyspneu tijdens de periode van het kind. Na 1 jaar oud zijn de symptomen verlicht en worden ze geleidelijk weer normaal.
De meest voorkomende genetische afwijking is een mutatie op de mtDNA3250-site. Biochemische defecten zijn voornamelijk te wijten aan het ontbreken van enzymcomplex I, maar ook aan het ontbreken van complex II, III. Een grote hoeveelheid RRF werd waargenomen in de spierbiopsie en het serumspierenzym was normaal of licht verhoogd. Er kan hyperlactemie zijn.
2. Mitochondriale encefalomyopathie met lactaatacidose en strokelachtige episoden (MELAS):
Het is een groep mitochondriale ziekten met een beroerte als het belangrijkste klinische kenmerk, namelijk de erfenis van de moeder, en meer dan 80% van de patiënten is ziek vóór de leeftijd van 20. De karakteristieke klinische manifestaties zijn terugkerende hoofdpijn en / of braken, corticale blindheid (hemenosis) en gedeeltelijke sensorische stoornissen. Hoofdpijn is migraine of unilaterale craniofaciale pijn en herhaald braken kan al dan niet gepaard gaan met migraine. Corticale blindheid is een zeer belangrijk symptoom van dit syndroom: van de patiënten jonger dan 30 jaar met occipitale beroerte is 14% MELAS. Gelokaliseerde epilepsie is soms een voorloper van een MELAS-beroerte en is een van de kenmerken van dit syndroom. Andere bijbehorende symptomen zijn korte gestalte, mentale retardatie, verminderde spierkracht, sensorineurale doofheid en epileptische aanvallen.
Enzymcomplex I-deficiëntie is het meest voorkomende (50%) biochemische defect bij MELAS, naast complex III- en IV-deficiëntie. 80% van MELAS had translocatiemutaties op de mtDNA3243-locus, en sommige patiënten vonden ook verschuivingsmutaties op 3271, 3252, 3260 en 3291. De belangrijkste hersenpathologische veranderingen van MELAS zijn caverneuze degeneratie van de hersenen en de hersenschors, dentate nucleus, multifocale necrose van de hersenschors, basale ganglia, thalamus, cerebellum en hersenstam. Valse gestratificeerde necrose van de hersenschors wordt ook gezien als een pathologisch kenmerk van hypoxische encefalopathie in MELAS en diffuse calcificatie van de hersenen is ook gebruikelijk. Omdat een groot aantal abnormale mitochondriale accumulaties worden waargenomen in cerebrale vasculaire gladde spieren, endotheelcellen en neuronale cellen, is het onduidelijk of beroerte-achtige episoden worden veroorzaakt door cerebrovasculaire aandoeningen of neuronale disfunctie. Spierbiopsie vertoonde RRF en sterk SDH-reactief vat (SSV). Brain CT wordt gekenmerkt door witte stof, vooral meerdere laesies met lage dichtheid in de subcorticale witte stof, basale symmetrie of diffuse verkalking van de hele hersenen.
3. myoclonus epilepsie met rafelige rode vezel (MERRF):
Het is een erfenis van de moeder. Het kan worden gediagnosticeerd vóór de leeftijd van 40, en het komt vaker voor wanneer het ongeveer 10 jaar oud is. De belangrijkste klinische kenmerken zijn cerebellaire ataxie, myoclonus of myoclonische epilepsie. Moederlijke familieleden kunnen gedeeltelijke fenotypes vertonen, zoals alleen doofheid of epilepsie (inclusief afwezigheidsaanvallen, aanvallen en gedwongen klonische aanvallen). Symptomen kunnen zijn: korte gestalte, mentale retardatie, neurologische doofheid, optische atrofie, oftalmoplegie, neklipoom, perifere neuropathie, hartaandoeningen en diabetes.
De meeste biochemische defecten van MERRF zijn enzymcomplex IV-deficiëntie, gevolgd door enzymcomplex I- en IV-deficiëntie. 80% van de MERRF-patiënten heeft een verschuivingsmutatie op de mtDNA8344-locus. Hersenpathologische veranderingen betreffen voornamelijk de cerebellaire dentaatkern, rode kern, putamen en het Luys-lichaam. De belangrijkste pathologische veranderingen in spieren zijn: RRF en SSV, die de accumulatie van mitochondria in vasculair endotheel en gladde spiercellen weerspiegelen. Bloed- of cerebrospinale vloeistoflactaatspiegels kunnen verhoogd zijn. Hersenatrofie is te zien in de hersen-CT.
4.Kearns-Sayre-syndroom (KSS) en Pearson-syndroom:
KSS komt vaker voor vóór de leeftijd van 20, meestal sporadisch, naast extraoculaire pees met retinitis pigmentosa en / of hartblok, kan er ook een korte gestalte, neurologische doofheid en cerebellaire ataxie zijn. Pearson-syndroom is een groep zuigelingen met niet-neurologische aandoeningen, waaronder volledige afname van bloedcellen, exocriene disfunctie van de pancreas, abnormale leverfunctie, nierfalen en KSS-manifestaties bij de late overlevenden. De genetische basis van dit syndroom is een groot aantal mtDNA-herhalingen.
5. Chronische progressieve externe oftalmoplegie (CPEO):
Het kan familiaal of sporadisch zijn, en het erfelijke patroon van familiale morbiditeit is momenteel niet volledig gedefinieerd, gedeeltelijk overerving door de moeder of autosomaal dominante overerving. Het kan op elke leeftijd voorkomen, maar het komt vaker voor vóór de leeftijd van 20 jaar. Klinische manifestaties omvatten oculaire dyskinesie, hangende oogleden en korte-termijn diplopie, vaak gepaard met vermoeidheid en zwakte van het proximale ledemaat. Een groot aantal RRF- en cytochroomoxidase (COX) deleties werden waargenomen in de spierbiopsie pathologie. Onder elektronenmicroscoop werden een groot aantal abnormale mitochondriale accumulatie, mitochondriale sputumafwijkingen en intraorbitale kristalachtige inclusielichamen waargenomen. Cerebrospinaal vochtonderzoek kan verhoogd melkzuur en verhoogde eiwitten hebben. Binnenlandse wetenschappers hebben bevestigd dat mtDNA een heterozygote deletie heeft en DNA-sequentiëring bevestigde dat een nieuwe PvuII-restrictiesite werd gegenereerd op de mtDNA10909-site en werd vervangen door een enkele base, die wordt beschouwd als een nieuwe puntmutatie (Chen Qingyi et al., 1996). Eiwit Een colloïdaal goud (PGA) labeling en immuno-elektronenmicroscopie toonde aan dat de gouddeeltjes gebonden aan het mitochondriale enzymcomplex I, II, III en IV in spierweefsel in mindere mate waren verminderd, hetgeen de activiteit van het enzymcomplex in de mitochondriale ademhalingsketen suggereert. Lower (Song Donglin et al., 1996).
6. lichte ziekte:
Ook bekend als subacute necrotiserende encefalomyelopathie. Voor familiale of sporadische mitochondriale myopathie. Een deel van de moederlijke erfenis, een deel van de autosomaal recessieve erfenis. Het komt voor binnen 6 maanden tot 2 jaar na de geboorte. Typische symptomen zijn voedingsproblemen, ataxie, lage spierspanning, psychomotorische aanvallen en hangende oogleden veroorzaakt door hersenstamschade, oculaire verlamming, verminderd gezichtsvermogen en doofheid. Klinisch moeten kinderen met recidiverende ataxie, verminderde spierspanning, symptomen van hand, voet en braken worden overwogen. De 5% genetische afwijking van deze ziekte is hetzelfde als MERRF, wat een mutatie is van mtDNA8344 en 8993. De distributie en pathologische kenmerken van hersenschade lijken sterk op die van Wernicke encefalopathie, maar ze zijn uitgebreider dan Wernick encefalopathie, die wordt gekenmerkt door bilaterale symmetrische spongiforme veranderingen met myelineverlies, colloïdaal en synaptisch in de thalamus, basale ganglia, middenhersenen, pons, medulla en ruggenmerg. Angiogenese, perifere zenuwen kunnen demyeliniserende veranderingen hebben. In tegenstelling tot de encefalopathie van Wernicke wordt de tepel zelden aangetast. Spierbiopsie vertoonde geen andere afwijkingen dan mitochondriën na elektronenmicroscopie. Botkern- en hersenstamlaesies worden vaak gevonden in hersen-CT en MRI. Bloed en cerebrospinale vloeistof melkzuur niveaus zijn bijna verhoogd.
7. Leber erfelijke optische neuropathie (LHON):
Verwijst naar acute of subacute erfelijke optische atrofie bij het begin van de adolescentie of bij volwassenen. Voor het eerst gemeld door Leber in 1871. Mannen zijn vatbaar voor ziekten op elke leeftijd, meestal 20 tot 30 jaar oud. De klinische manifestaties zijn acute of subacute centrale gezichtsvelddefecten. In eerste instantie is het monoculaire zicht onduidelijk, na enkele weken of maanden zijn beide ogen betrokken, visuele beperkingen zijn meestal zwaarder en kunnen blindheid veroorzaken. In de vroege fase kan er optische schijfoedeem zijn en de optische schijf wordt bleek na de contractieperiode. Een opvallend kenmerk van LHON is dat leerlingen op licht reageren, zelfs in het geval van een ernstig centraal gezichtsvelddefect. Visieverlies is meestal aanhoudend, maar een aanzienlijk deel van de patiënten kan objectieve verbetering van het gezichtsvermogen hebben, waarvan sommige zelfs dramatisch zijn. Naast visuele symptomen kunnen er symptomen en tekenen zijn van het centrale zenuwstelsel, perifere neuropathie en hartblok.
Het belangrijkste biochemische defect van LHON is het tekort aan complex I, wat een translocatiemutatie is op de mtDNA11778-locus, naast de 14484- en 3460-puntmutaties. De belangrijkste pathologische veranderingen van LHON zijn optische zenuw- en ganglionceldegeneratie zonder duidelijk ontstekingsproces, en de 6 lagen lateraal geniculair lichaam hebben duidelijke trans-degeneratieve degeneratie. Spierbiopsie heeft geen RRF en SSV en andere histochemische afwijkingen van enzymen.
8. Wolfram-syndroom:
De belangrijkste klinische manifestaties zijn diabetes en doofheid bij adolescenten. De ziekte heeft een aanvangsleeftijd, in verschillende mate, met meerdere organen en maternale genetische kenmerken. De genetische basis is de A G-basissubstitutie op de 3243-plaats van het tRNA-leucine (1eu) -gen in mtDNA. Deze patiënt is consistent met een fenotypische mutatie bij het MELAS-syndroom.
Onderzoeken
Onderzoek van mitochondriale myopathie
1. Sommige patiënten hebben verhoogde serum CPK- en / of LDH-waarden, hogere niveaus van bloedlactaat en pyruvaat en hogere bloedlactaat / pyruvaatverhouding (verhouding minder dan 20 is normaal), wat nuttig is voor de diagnose.
2. De minimale inspanningstest van melkzuur en pyruvinezuur in het bloed: het gehalte aan melkzuur en pyruvinezuur in het bloed werd gemeten na 5 minuten klimmen op de trap, en de positieve snelheid van verhoogd gehalte en abnormale ratio was hoger, wat gevoeliger was voor diagnose.
3. Elektromyografie: De meeste naaldelektrromyografie wordt gekenmerkt door myogene schade.
4. Skeletspierbiopsie:
(1) Bevroren coupes werden gekleurd met gemodificeerd Gomori-trichrome en onregelmatige rode korrelige veranderingen werden waargenomen in de submucosa of spiervezels, gebroken rode vezels (RRF) genoemd, wat een manifestatie is van abnormale mitochondriale accumulatie.
(2) Onder de elektronenmicroscoop nam het aantal mitochondriën toe, de morfologie was anders, er waren enorme mitochondriën en de mitochondriale mijten waren verstoord. Kristallijne en lamellaire inclusielichamen werden waargenomen in de mitochondriën, en een groot aantal lipidedruppeltjes en glycogeendeeltjes werden verzameld.
(3) De complexiteit van de skeletspieren van de ademhalingsketens kan abnormaal blijken te zijn.
5. mtDNA-analyse van perifeer bloed of skeletspierweefsel: er kunnen genetische defecten worden gevonden.
Diagnose
Diagnose en diagnose van mitochondriale myopathie
diagnose
Sommige karakteristieke veranderingen in klinisch syndroom, CT van de hersenen en MRI, en familiegeschiedenis van maternale overerving op basis van specifieke combinaties van symptomen en tekenen zijn belangrijke aanwijzingen voor mitochondriale aandoeningen. Spierbiopsie is een ander belangrijk middel voor het diagnosticeren van mitochondriale ziekten. Pathologische veranderingen van diagnostische waarde omvatten RRF, verlies van cytochroomoxidase en SSV. Bepaling van melkzuur- en pyruvaatniveaus in bloed en hersenvocht is een belangrijke laboratoriumtest voor screening op mitochondriale aandoeningen.
mtDNA-analyse is de meest betrouwbare methode voor het diagnosticeren van mitochondriale ziekten Meer dan 30 mtDNA-mutaties zijn ontdekt Multiplex PCR / allel-specifieke oligonucleotide probe dot blot hybridisatie en lange fragment PCR-methoden kunnen worden gebruikt om meerdere bekende eenmalige detecties te detecteren. Site mtDNA-mutatie. Sommige patiënten kunnen ook biochemische methoden gebruiken om abnormale veranderingen in mitochondriale biochemie te detecteren, die een belangrijke rol speelt bij verder onderzoek naar veranderingen in de activiteit van deze ziekte, zoals mitochondriaal enzymcomplex, maar mtDNA-analyse is niet gemakkelijk te bevorderen in het laboratorium voor voorwaardelijke moleculaire biologie. Ga door.
Differentiële diagnose
Voor eenvoudige mitochondriale myopathie moet aandacht worden besteed aan de differentiatie van lipidenafzettingsmyopathie, glycogeenopslagziekte, polymyositis en spierdystrofie; die met extraoculaire pees moeten worden geassocieerd met myasthenia gravis en kankerachtige oogspieren. Identificatie van de ziekte; spierpijn is duidelijker, vergelijkbaar met polymyositis; spierzwakte met afleveringen, maar ook zoals periodieke verlamming, moet aandacht besteden aan identificatie; andere verschillende syndromen zoals MELAS en MERRF, enz. Moeten zijn en zijn klinische Een vergelijkbare vergelijkbare ziekte wordt discreet onderscheiden.
Tijdig onderzoek van spierbiopsie kan helpen om de diagnose te bevestigen.
