Pediatrische ziekte van Gaucher
Invoering
Inleiding tot de ziekte van Goshe bij kinderen Gauchersdisease (GD) is het meest voorkomende type lysosomale opslagziekte (LSD). Het is autosomaal recessief. De klinische kenmerken zijn hepatosplenomegalie, botpijn, type II en III. Het kind vertoont een manifestatie van betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel en de Gaucher-cel is een kenmerk van deze ziekte. Basiskennis Het aandeel van ziekte: 0.00005% Gevoelige mensen: kinderen Wijze van infectie: niet-infectieus Complicaties: miltruptuur, breuk
Pathogeen
De oorzaak van de ziekte van Gaucher bij kinderen
(1) Oorzaken van de ziekte
GD is een autosomaal recessieve erfelijke ziekte vanwege de ophoping van glucocerebroside in de lever, milt, bot en mononucleaire macrofagen van het centrale zenuwstelsel als gevolg van het tekort aan -glucosidase-glucocerebrosidase.
(twee) pathogenese
Lysosome is een organel, de ultrastructuur van cellen. Het is een enkellaags gecoat blaasje met een laag lipoproteïnemembraan. Het is een celverwerkings- en terugwinningssysteem. De interne vloeistof is zuur. Bevat meer dan 60 soorten zure hydrolase en kan verschillende biologische macromoleculen afbreken, zoals nucleïnezuren, eiwitten, lipiden, mucopolysacchariden en glycogeen. De verschillende biomoleculen waaruit de cellen bestaan, zijn in dynamisch evenwicht en worden continu afgebroken en continu Biomacromoleculen die opnieuw worden gesynthetiseerd en door endocytose worden ingenomen, moeten ook worden opgesplitst in verschillende componenten voordat ze kunnen worden gebruikt.De ontleding van deze macromoleculen wordt uitgevoerd in lysosomen.
Elk van de enzymen in het lysosoom heeft zijn eigen codeergen. Het defect van elk enzym zorgt er rechtstreeks voor dat een specifiek biomacromolecuul niet normaal wordt afgebroken en wordt opgeslagen in het lysosoom. Het gemeenschappelijke resultaat is lysozym. Het lichaam zwelt vervolgens op, de cellen worden opgeblazen, de celfunctie wordt ernstig aangetast en uiteindelijk wordt de ziekte lysosomale opslagziekte (LSD) genoemd.
Glucocerebrosidase is een oplosbare glycolipide en is een van de componenten van cellen. Het is wijd aanwezig in het lichaam. Normale mensen bevatten 60-280 g GC per gram miltweefsel (nat gewicht), terwijl GD-patiënten zo hoog kunnen zijn als 3 - 40,5 mg, fysiologisch, glucosinolaten afgeleid van senescente dode weefselcellen worden gefagocyteerd door mononucleaire macrofagen en vervolgens gehydrolyseerd door lysosoom om glucose en ceramide te vormen door ceramide. De reactieformule is als volgt:
GC H20, ceramide glucose
De GC opgehoopt in hersenweefsel is voornamelijk afgeleid van ganglioside en kan ook worden afgeleid van verschillende weefsels zoals lever, nier en spieren in het lichaam GBA-genmutatie veroorzaakt GBA in afwezigheid van GBA-productie of productie in vivo. De GC in mononucleaire macrofagen kan niet effectief worden gehydrolyseerd, en een grote hoeveelheid GC hoopt zich op in mononucleaire macrofagen van lever, milt, bot, beenmerg, long en hersenweefsel om typische Gaucher-cellen te vormen.
Het pathogene gen van de ziekte van Gaucher bevindt zich op chromosoom 1. Er is gevonden dat veel verschillende GBA-puntmutaties bij de pathogenese zijn betrokken.Het gen dat voor GC codeert, bevindt zich op autosoom 1q21, het gen is 7 kb lang, bevat 8 exons en 16 kb stroomafwaarts van dit gen. Er is een zeer homoloog pseudogeen en GD-patiënten kunnen missense-mutaties, splitsingsmutaties, metastasemutaties, gendeleties, gen- en pseudogene fusie, etc. zien, waarbij missense-mutaties de meest voorkomende zijn, wat leidt tot een afname van de katalytische functie en stabiliteit van GC. Verschillende menselijke genotypen variëren in variatie. N370S is bijvoorbeeld de meest voorkomende in de Joodse Ashkenzi-populatie. Het wordt alleen gevonden bij type I-patiënten. De homozygote aandoening is mild, maar in de Aziatische populatie is er geen variant. L444P is bij type I, II en III-patiënten. Er zijn gevallen van homozygote ziekte in het midden en er zijn vaak neurologische symptomen Er zijn meer dan 100 genetische mutaties geïdentificeerd bij GD-patiënten Het genotype van Chinese GD is gemeld in 10 gevallen, waarvan 5 gevallen type G46E / L444P, F37V. / L444P, N188S / L444P, Y205S / L444P en R48W / R120W; 2 gevallen van type II zijn F213I / L444P; 3 gevallen van type III zijn N409H / N409H, G202R / N409H en L444P / L444P, waarvan het meest voorkomende L444P-genotype is allelische groep De bezetting van 40%, en verschijnt in verschillende vormen van GD in, F37V en Y205C voor het Chinese volk de unieke de novo mutatie.
Het voorkomen
Pediatrische ziekte van Gaucher
Antenatale diagnose van erfelijke metabole ziekte is een van de effectieve maatregelen om het optreden van genetische ziekten te voorkomen, het is de praktische toepassing van menselijke genetica en een belangrijke maat voor eugenetica. De tweede zwangerschap van de moeder kan worden gebruikt voor prenatale genetische diagnose, maar ook voor heterozygoot onderzoek.
Vruchtwaterpunctie kan worden uitgevoerd via de buikwand 17 tot 20 weken zwangerschap.De vruchtwatercellen zijn epitheelcellen die door de foetus worden afgestoten. Na kweek kan enzymactiviteit of genetische analyse worden uitgevoerd. Het foetale verliespercentage veroorzaakt door deze methode is 0,5%. Het is nog steeds een belangrijk middel voor prenatale diagnose.
De villi zijn afkomstig van de embryonale trofoblast. Ze kunnen uit de buikwand worden gehaald na 10 tot 12 weken zwangerschap. Ze kunnen worden gebruikt voor bepaling van enzymactiviteit of genetische analyse. Het voordeel is dat de vruchtwaterpunctie 2 maanden eerder is dan de vruchtwaterpunctie. Het is niet nodig om te kweken en de prenatale diagnose kan eerder worden verkregen. Als gevolg hiervan, wanneer de foetus ziek is, kan de zwangere vrouw op tijd kunstmatige abortus kiezen, de daaropvolgende operatie is relatief eenvoudig en de psychologische last van de zwangere vrouw kan zo snel mogelijk worden verlicht.
Voorwaarden voor prenatale diagnose zijn een nauwkeurige diagnose van de proband. Het is alleen mogelijk voor de moeder om te controleren op een enzym of een genetische test in de prenatale diagnose als ze weer zwanger is, vooral de prenatale genetische diagnose, behalve de ontbrekende en De PCR / ASO-methode kan gendefecten direct detecteren en andere koppelingsanalysemethoden zijn gebaseerd op klinische diagnose.De reden is dat sommige genetische ziekten genetische heterogeniteit hebben en hetzelfde ziektefenotype kan worden veroorzaakt door mutaties van meerdere loci, bijvoorbeeld. Spierdystrofie, gebruikelijker is DMD / BMD, maar er zijn andere genetische mutaties die spierdystrofie kunnen veroorzaken.Als de klinische diagnose niet juist is, moet de genetische diagnose van de ziekte B met het polymorfisme van de ziekte A worden geïntroduceerd. Misleidend, wat leidt tot diagnostische fouten en ten tweede om monsterbesmetting te voorkomen, kan de besmetting van maternaal DNA in foetale materialen niet worden genegeerd, bloederig vruchtwater is vaak een van de hoofdoorzaken van diagnostische fouten, ernstig bloederig vruchtwater moet door cultuur worden verwijderd om de witte bloedcellen van zwangere vrouwen, villi te verwijderen Na het verzamelen is het noodzakelijk om te controleren en te selecteren onder de omgekeerde microscoop om het endometriumweefsel te verwijderen.
Het is duidelijk in de prenatale periode of de foetus ziek is of niet, en sommige kunnen ook prenatale diagnose stellen in het eerste trimester van de zwangerschap.Het heeft de betekenis van "preventie" in eugenetica, omdat het volgens de duidelijke prenatale diagnose de geboorte van de foetus in de kliniek kan voorkomen. Het is niet alleen de enige levensvatbare eugenetica, maar vermindert ook de last voor gezinnen en de samenleving en verbetert de kwaliteit van de bevolking.
Complicatie
Pediatrische Gosh-complicaties Complicaties miltruptuur
1. De belangrijkste complicatie is een levensbedreigend miltinfarct of miltruptuur
2. Gecombineerd met pathologische fracturen, gebruikelijk in de onderste femurfractuur, kunnen ook worden gezien in de femurhals en wervelfracturen.
Symptoom
Symptomen van pediatrische ziekte van Goshe Vaak voorkomende symptomen Osteoporose Osteoporose, convulsies, Longbetrokkenheid , Cervicale boog, Anterieure cervicale ankylose, Gesloten leverfunctie, Abnormale spieratrofie
De symptomen kunnen sterk variëren, afhankelijk van de mate van enzymdeficiëntie, maar hetzelfde type ziekte in dezelfde familie heeft hetzelfde type.Door de ernst van GD en de mate van viscerale betrokkenheid en de aanwezigheid of afwezigheid van neurologische symptomen, is GD verdeeld in drie soorten: Chronisch (niet-neurotype, volwassen, type I), acuut (type II, neurologisch) en subacuut (type III, neurologisch) en onderverdeeld in IIIa volgens de klinische manifestaties van subacute patiënten, IIIb en IIIc.
Klinische manifestatie
Vanwege de verschillende mate van -glycereesterase-deficiëntie, zijn de klinische manifestaties heel anders, de groei en ontwikkeling zijn achteruit en zelfs achteruit, de lever en milt worden geleidelijk vergroot, vooral de splenomegalie is duidelijker, de leverfunctie is abnormaal en de milt is hyperactief. Er zijn gezwollen lymfeklieren, bot- en gewrichtsbetrokkenheid, pathologische fracturen, röntgenfoto met osteoporose, gelokaliseerde botvernietiging, distale femorale vergroting, zoals een fles, typische röntgentekens, sommige met femurhalsfractuur of spinale compressie Seksuele fracturen, late genezing van de botkern, portale hypertensie, pulmonale hypertensie, longbetrokkenheid met hoest, ademhalingsmoeilijkheden en cyanose, röntgenfoto van de röntgenfoto van de borst met longinfiltratie, oogbewegingsstoornissen, strabismus, moeite met horizontaal kijken, bal Conjunctivale symmetrie bruin-gele wigvormige plaque, de basis is aan de rand van het hoornvlies, de punt is gericht op het ooglid, eerst te zien aan de neuskant en vervolgens aan de tijdelijke kant, de huid kan worden gezien met ichthyosis, het blootgestelde deel van de huid kan worden gezien bruin-gele plaque, het centrale zenuwstelsel kan bewust worden geschonden , taalbarrière, nekstijfheid, hoekreflex, ledematenrigiditeit, schaarbenen, moeite met lopen, spieratrofie, gesloten kaken, moeite met slikken, keel, Later episodes, EEG-afwijkingen.
2. Klinische classificatie
Afhankelijk van de mate van betrokkenheid van elk orgaan, worden het begin van de ziekte en de aanwezigheid of afwezigheid van betrokkenheid van het zenuwstelsel ingedeeld in 3 soorten.
(1) Type I: Chronisch type, ook bekend als niet-neurologisch type, komt het meest voor, vooral de incidentie van Joodse soorten is hoog, kinderen en volwassenen kunnen ziek zijn, kleuters hebben meer gevallen, langzaam begin, lange loop, geen zenuwstelsel De getroffen symptomen, hoe eerder het begin, hoe lager de enzymactiviteit. Gewoonlijk is de activiteit van GBA bij type I-patiënten gelijk aan 12% tot 45% van normale mensen, en kan worden verdeeld in drie fasen volgens de voortgang van de ziekte:
Beginfase: algemene toestand is goed, alleen splenomegalie en mild positieve gepigmenteerde bloedarmoede, groei en ontwikkeling is bijna normaal.
Tussentijds: de lever wordt geleidelijk groter, maar de milt vergroot duidelijker. De oppervlakkige lymfeklieren zijn niet gezwollen. Naarmate de bloedarmoede toeneemt, wordt de teint geleidelijk bleek. Door hypersplenisme worden ook witte bloedcellen en bloedplaatjes verminderd en reticulocyten worden iets verhoogd. In de blootgestelde delen en huid heeft het een speciale bruinachtige gele kleur Sommige patiënten hebben vroege gewrichtssymptomen en er kan bot- en gewrichtspijn zijn.
Laat stadium: verschillende symptomen worden geleidelijk erger, bloedarmoede is significant, witte bloedcellen en bloedplaatjes worden aanzienlijk verminderd, vaak met infecties en neiging tot huidslijmvliesbloeding, lymfeklieren kunnen enigszins worden vergroot, als de lever uitgebreid is geïnfiltreerd, leverfunctieschade, slokdarmvarices en coagulatie kunnen optreden De vermindering van factoren, met name het tekort aan factor IX, komt vaker voor. Wanneer beenmerginfiltratie botpijn, gewrichtszwelling en pijn kan veroorzaken, moet dit soms worden onderscheiden van reumatoïde artritis. Symmetrische bruin-gele wigvormige plaque kan verschijnen in het bindvlies van beide ogen en de basis bevindt zich aan de rand van het hoornvlies. De punt wijst naar de oogleden, eerst gezien aan de neuszijde en later aan de temporale zijde.
(2) Type II: acuut type, ook bekend als neurologisch type, treedt meestal op binnen de leeftijd van 1 jaar en symptomen verschijnen op zijn vroegst 1 tot 4 weken na de geboorte.De aandoening varieert met het begin van de ziekte, behalve type I symptomen en tekenen, het zenuwstelsel. De symptomen zijn duidelijk en de meeste sterven vóór de leeftijd van 2 jaar, en dit type GBA heeft de laagste activiteit en is bijna moeilijk te meten.
(3) Type III: Subacute-type wordt ook zenuwtype genoemd. Het begin is langzamer dan type II. Het kan voorkomen bij zuigelingen en jonge kinderen. Naast betrokkenheid van de ingewanden kan er een milde en matige werking van het zenuwstelsel zijn, waarvan de meeste ongeveer 10 jaar oud zijn. Verscheen, dit soort mentale retardatie is relatief licht, IQ is ongeveer 70, afhankelijk van de mate van betrokkenheid van het zenuwstelsel van de patiënt, en vervolgens verdeeld in:
Type 1IIIa: Er zijn 2 of meer manifestaties van betrokkenheid van het zenuwstelsel en milde betrokkenheid van de ingewanden.
Type 2IIIb: alleen oogbewegingsstoornissen, met progressieve viscerale betrokkenheid.
Type 3IIIc: oculaire dysmotiliteit met progressieve hartklepcalcificatie en viscerale betrokkenheid.
De GBA-activiteit van dit type patiënt is gelijk aan 13% tot 20% van normale mensen.Voor patiënten met jongere leeftijd kunnen neurologische symptomen later optreden, dus het moet worden waargenomen en hervormd.
Onderzoeken
Pediatrische ziekte van Gaucher
1. Bloedroutine kan normaal zijn en splenomegalie kan de drie lijnen verminderen, of alleen trombocytopenie.
2. Beenmerg uitstrijkje kan worden gevonden in de staart van de roddelcel, deze cel is groot, ongeveer 20 ~ 80m in diameter, rijk aan cytoplasma, gevuld met verweven in een netwerk of ui huidachtige streepstructuur, met een of meerdere excentrische kern (Fig. 1); kleuring met glycogeen en zure fosfatase zijn sterk positieve glycoside-inclusielichamen en worden ook gezien in lever-, milt- en lymfeklieren.
3. Enzymatisch onderzoek GC is een perifeer membraaneiwit, dat vaak wordt geaggregeerd met het activerende eiwit Saposin C in menselijke cellen. Bij het meten van enzymactiviteit moet het worden opgelost met natriumwasmiddel natriumtaurocholaat om de witte bloedcellen van patiënten te meten. Of GC-activiteit in huidfibroblasten kan worden gediagnosticeerd voor GD. Deze methode wordt ook gebruikt voor prenatale diagnose. Er wordt bepaald of de foetus normaal is door het meten van de enzymactiviteit in de villi en amniocyten.
De ouders van de kinderen zijn heterozygoot en hun enzymatische activiteiten liggen tussen normaal en kinderen. Omdat de enzymatische activiteit van heterozygoten de normale ondergrens overlapt, kan deze niet worden gebruikt voor heterozygoot onderzoek.
Een klein aantal GD-patiënten met normale enzymactiviteit moet worden beschouwd als een defect in het activatie-eiwit Saposin C, dat het vermogen van GC om 4MU / GLC te hydrolyseren verbetert.
Verhoogde niveaus van verschillende enzymactiviteiten in plasma van GD-patiënten, waaronder zure fosfatase en andere lysosomale enzymen, zoals hexosaminidase, zullen de diagnose van GD ondersteunen.
4. De verhouding van huidfibroblast GC tot galactocerebroside was 0,16 ± 0,08 en de verhouding van type I-patiënten was verlaagd tot 0,04 ± 0,02.
5. Genetische diagnose is superieur aan enzymologische diagnose. Het is kwalitatieve en enzymatische diagnose is kwantitatief en het monster is stabiel. De prognose van de ziekte kan worden afgeleid door de analyse van het mutanttype. Screening op L444P kan bijvoorbeeld GD bevestigen en de patiënt met het N370S genotype is beide Homozygoot, prognose is goed, over het algemeen geen neurologische symptomen, nadat het genotype van het kind is bepaald, kan de moeder opnieuw prenatale genetische diagnose stellen, kan ook worden gedetecteerd in heterozygoten.
Gendiagnose kan worden uitgevoerd met een tweestaps-PCR-methode zonder definitief verband tussen genotype en klinisch fenotype.
6. Andere leverfunctie- en bloedstollingstests moeten worden uitgevoerd.
Hulpinspectie
1. EEG
Patiënten kunnen abnormale EEG-golfvormen hebben vóór het begin van neurologische symptomen, zoals langzame golven, spikes, enz.
2. Skelet röntgenonderzoek
Zichtbare verwijding van de medullaire holte, gegeneraliseerde osteoporose en zichtbare gelokaliseerde botvernietiging, meestal gezien als distale femorale vergroting, zoals een fles, vaak met femurhalsfractuur en spinale compressiefractuur, 3. Röntgenfoto Invasieve laesies in de longen kunnen worden gezien.
4. Anders
De leeftijd van de botten moet worden bepaald; buik-B-echografie van lever- en miltgrootte; longfunctietest.
Diagnose
Diagnose en diagnose van pediatrische ziekte van Gaucher
diagnose
Volgens de lever, splenomegalie of symptomen van het centrale zenuwstelsel, vertoont beenmergonderzoek typische Gaucher-cellen, serumzuurfosfatase verhoogd om een voorlopige diagnose te stellen, verdere diagnose moet worden gedaan voor leukocyten of huidfibroblast GC-activiteit, opmerkelijk Ja, soms wordt een pseudogaucher-cel vergelijkbaar met Gaucher-cellen gezien in het beenmerg, die kan optreden bij chronische myeloïde leukemie, thalassemie, multipel myeloom, Hodgkin-lymfoom, Plasmacytoïde lymfoom en chronische myeloïde leukemie, die verschillen van Gaucher-cellen doordat er geen typische buisachtige structuur in het cytoplasma is, en GC-enzymactiviteit kan worden bepaald in differentiële diagnose.
EEG kan de infiltratie van het zenuwstelsel vroeg detecteren. Er zijn een breed scala aan abnormale golfvormen vóór de symptomen van het zenuwstelsel. Patiënten met type III zijn moeilijk te differentiëren met type I voordat de symptomen van het zenuwstelsel verschijnen. EEG kan de toekomst van de patiënt voorspellen. Is het mogelijk om neurologische symptomen te hebben?
Prenatale diagnose: de moeder van de patiënt kan de prenatale diagnose van de villus of vruchtwatercellen na de zwangerschap stellen, en als het genotype van de patiënt is bepaald, kan de prenatale genetische diagnose ook worden uitgevoerd.
Differentiële diagnose
1. Niemann-Pick-ziekte (sphingomyeline-opslagziekte) wordt aangetroffen bij zuigelingen en de lever en milt zijn ook gezwollen, maar de lever is groter dan de milt; de symptomen van het centrale zenuwstelsel zijn niet zo significant als de ziekte van Gaucher, het belangrijkste identificatiepunt is De gele vlek op de macula heeft kersenrode vlekken.De specifieke cellen in het beenmerg verschillen aanzienlijk van de ziekte van Gaucher en de zure fosfatasereactie is negatief, wat kan worden geïdentificeerd door andere histochemische kleuring te combineren.
2. Sommige metabole ziekten zoals GM1 ganglioside-opslagziekte bij lipide-opslagziekte, fucosidosis-opslagziekte en mucopolysaccharidosis type IH (Hurler-syndroom) hebben hepatomegalie en milt Grote en zenuwstelselprestaties, maar GM1 ganglioside-opslagziekte 50%, geel gevlekte kersenrode vlekken, schuimcellen in het beenmerg, hebben allemaal een lelijk gezicht, grote tong, harthypertrofie, röntgenfilm hebben meerdere Seksuele botdysplasie verandert, fucoside-opslagziekte heeft verdikking van de huid en ademhalingsmoeilijkheden.
3. Ziekten met hepatosplenomegalie, zoals leukemie bij bloedziekten, de ziekte van Hodgkin, Hand-Schüller-christelijke ziekte, ernstige globine-producerende bloedarmoede, identificatie is over het algemeen niet moeilijk, Han - Naast leververgroting en splenomegalie zijn er nog steeds botdefecten en / of exophthalmos en / of diabetes insipidus en moet het worden onderscheiden van kala-azar en schistosomiasis.
4. Ziekten met Gaucher-cellen Gaucher-cellen kunnen worden gevonden bij chronische myeloïde leukemie, ernstige globineproducerende bloedarmoede, chronische lymfatische leukemie, waarbij -glucocerebrosidase normaal is, maar vanwege te veel witte bloedcellen Bijvoorbeeld, bij chronische myeloïde leukemie, is de dagelijkse omzettingssnelheid van sfingolipiden 5 tot 10 keer normaal; wanneer zware globineproducerende bloedarmoede optreedt, neemt ook de sfingolipide omzettingssnelheid van rode bloedcellen toe, en overtreft deze het katabolische vermogen van weefselmacrofaagsysteem. En de afzetting van glucocerebroside, de vorming van Gaucher-cellen, AIDS en mycobacteriële infecties en de ziekte van Hodgkin kunnen ook Goss-cellen hebben, de identificatie hangt af van klinisch, aanvullend onderzoek en -glucosamine Bepaling van lipase.
