Pediatrische erfelijke sferocytose
Invoering
Inleiding tot pediatrische erfelijke sferocytose Erfelijke sferocytose (HS) is een erfelijke hemolytische ziekte veroorzaakt door abnormaliteit van aangeboren erytrocytmembraaneiwit. Het belangrijkste kenmerk is dat meer kleine sferische rode bloedcellen worden waargenomen in het perifere bloed. Klinisch, bloedarmoede, geelzucht, splenomegalie, spherocytose in het bloed, het verloop van de ziekte is chronische bloedarmoede en gaat gepaard met herhaalde acute hemolyse als het belangrijkste kenmerk. Het is nu duidelijk dat HS een erfelijke ziekte is die wordt veroorzaakt door afwijkingen in het erytrocytenmembraaneiwitgen. Basiskennis Het aandeel van de ziekte: 0,001% Gevoelige mensen: kinderen Wijze van infectie: niet-infectieus Complicaties: galstenen
Pathogeen
Oorzaken van pediatrische erfelijke sferocytose
(1) Oorzaken van de ziekte
De belangrijkste oorzaak van hemolyse bij deze ziekte is erytrocytmembraanafwijking veroorzaakt door congenitale erytrocytmembraaneiwitgenmutatie.De moleculaire genetische afwijkingen van HS omvatten voornamelijk het ontbreken van een combinatie van ankyrine en membraancontractiel eiwit, het ontbreken van 3-eiwitcontractiel, het ontbreken van eenvoudig membraancontractiel eiwit en 4.2. Eiwitgebrek, de meest voorkomende combinatie van ankyrine en membraancontractiel eiwit, kan de verticale interactie tussen het membraanskelet en het membraan verzwakken, waardoor de membraanlipide dubbellaag onstabiel wordt en sommige lipiden De ontluikende vorm vormt blaasjes en gaat verloren, het oppervlak van de erytrocytmembraan wordt verkleind en uiteindelijk vormen de rode bloedcellen een kleine bolvorm. Bovendien hebben HS rode bloedcellen (vooral rode bloedcellen die door de milt passeren) een zekere mate van uitdroging en abnormaliteit in monovalente ionpermeabiliteit, die ook kan Met betrekking tot membraanskeletdefecten, als gevolg van de lage volumebeslag van bolvormige cellen, is de vervormingseigenschap dus verminderd, en het is moeilijk om te worden verzwolgen en opgeruimd in het miltmerg door de miltcirculatie met een diameter die veel kleiner is dan zichzelf, in de milt, Het kan zijn omdat de rode bloedcellen lange tijd in het miltmerg zijn opgesloten, de rode bloedcel-ATP onvoldoende wordt geproduceerd en de pH-waarde wordt verlaagd om de rode fijn te maken De cellen hebben meer kans om bolvormig te worden.Daarnaast is, vanwege het relatieve gebrek aan ATP in de rode bloedcellen van de ziekte, het calciumverwijderingseffect van rode bloedcellen verzwakt en wordt calcium op het celmembraan afgezet om het membraan hard te maken, zodat het waarschijnlijker is dat het in de milt wordt gebroken, en meer ongebroken rode bloedcellen. Na de miltcirculatie neemt de breekbaarheid verder toe, is de bolvorm duidelijker en is het gemakkelijk te vernietigen in de milt. Het experiment bewijst dat de mate van correctie van bloedarmoede na splenectomie verband houdt met het oorspronkelijke gebrek aan contractiel eiwit van de erytrocytmembraan en het contractiele eiwit is normaal 70%. Postoperatieve anemie kan volledig worden gecorrigeerd; voor normale 40% tot 70% kan compensatie worden verkregen. <Normaal 40% van de patiënten heeft nog steeds bloedarmoede na een operatie, gelukkig zijn <40% van de gevallen vaak recessieve genetische patiënten, klinisch zeldzaam.
(twee) pathogenese
1. Pathofysiologie
(1) Verandering in kationgehalte en permeabiliteit: de uitwisseling van stoffen binnen en buiten de rode bloedcellen moet door het celmembraan gaan. De concentraties van anorganische ionen en suikers binnen en buiten de rode bloedcellen variëren enorm. Hun transport heeft hun eigen mechanismen. Normale rode bloedcellen onderhouden cellen door de Na / K-pomp. Binnen de normale Na / K-verhouding worden elke keer dat de Na / K-pomp wordt toegepast 3 Na-pompen uit de cel en 2 K in de cellen gepompt, zodat de rode bloedcellen zich in een hoge kalium- en natriumarme toestand bevinden en HS rode bloedcellen, met name uit De rode bloedcellen verzameld door de milt hebben abnormale uitdroging en abnormale permeabiliteit voor monovalente ionen, waarvan wordt aangenomen dat het het gevolg is van een tekort aan skeleteiwit. De route van selectief verlies van kalium en water wordt geactiveerd om abnormale uitdroging van cellen te veroorzaken, zoals een relatief lage pH en oxidatie van de milt. De schade van de werking en het contact van rode bloedcellen in de milt met macrofagen om vrije zuurstofradicalen te genereren, kan de K / Cl-koppelingsinrichting stimuleren. Bovendien is in HS rode bloedcellen de activiteit van de Na / K-pomp die het intracellulaire natrium- en kaliumgehalte reguleert hyperactief, Omdat elke 2 kaliumatomen de cel in worden getransporteerd en 3 natriumatomen uit de cel worden geperst, zal de functie van de pomp uitdroging van de rode bloedcellen veroorzaken om zwelling, vernietiging en eiwit van rode bloedcellen te voorkomen. 4.2 Gebrek aan HS rode bloedcellen heeft een verhoogd aniontransport, terwijl spectrin, ankyrin of band 3-deficiënte HS rode bloedcelanionafgifte normaal is of de aflevering is verminderd.
(2) Retentie van niet-vervormde sferische rode bloedcellen in de milt: het belang van het pathofysiologische mechanisme van de milt in de pathogenese van HS is bekend. Er zijn twee factoren bij de selectieve vernietiging van HS rode bloedcellen door de milt: één is de slechte vervormbaarheid van HS rode bloedcellen en de andere is het miltvasculaire systeem. De unieke anatomische structuur fungeert als een "microcirculatorfilter". De verhouding tussen oppervlakte en volume van rode bloedcellen wordt verminderd door het verlies van oppervlaktemateriaal, wat resulteert in slechte vervormbaarheid van rode bloedcellen, wat de belangrijkste factor is in de pathogenese. Normale discoïde cellen hebben een rijk oppervlak, waardoor De rode bloedcellen vervormen en passeren het smalle microcirculatiekanaal, terwijl de HS rode bloedcellen dit vervormbare extra oppervlak missen. De vervormbaarheid is slechter omdat de uitdroging van de cellen verder wordt verergerd. Het grootste deel van de rode bloedcellen in de milt is de wand van de sinusholte, van de milt. Het bloed van het rode miltkoord komt de veneuze circulatie binnen.In de milt van de rat zijn de lengte en breedte van de poriën respectievelijk 2 tot 3 m en 0,2 tot 0,5 m, wat ongeveer de helft is van de diameter van de rode bloedcellen.De elektronenvezelfoto's van de miltmonsters tonen slechts een zeer kleine hoeveelheid. HS rode bloedcellen passeren deze site, zodat anatomie kan worden waargenomen in de geresecteerde milt Niet-vervormde positie spherocytosis rode pulp afgezet in de rode pulp congestie dikker.
(3) Regulatie en vernietiging van rode bloedcellen door de milt: HS rode bloedcellen zullen extra schade oplopen zodra ze door de milt worden vastgehouden vanwege het verlies van oppervlak en celdichtheid. Het is bewijs dat rode bloedcellen uit de milt bewegen tijdens splenectomie. Deze zijn behandeld met milt. Rode bloedcellen keren terug naar de bloedcirculatie en dit deel van de celpopulatie kan worden gedetecteerd door osmotische fragiliteit. Na splenectomie verdwijnen deze rode bloedcelpopulaties en vroeg door het simuleren van miltomstandigheden (inclusief lage pH, geïsoleerde rode bloedcellen kunnen in contact komen met het reticuloendotheelstelsel, enz.) In vitro kweekstudies van HS-erytrocyten toonden aan dat het gebrek aan suiker en het gebrek aan intracellulaire ATP niet de oorzaak waren van HS-erytrocytenvernietiging in de milt. Het effect van miltcondities vertoonde cumulatieve schade en de gemiddelde tijd dat HS rode bloedcellen in het miltkoord bleven Gedurende 10 tot 100 minuten wordt slechts 1% tot 10% van het bloed dat door de milt stroomt tijdelijk vastgehouden in de milt en gevuld met milt, en de resterende 90% van het bloed stroomt snel in de veneuze circulatie. Hoewel HS rode bloedcellen voornamelijk worden vastgehouden en vernietigd in de milt, zijn HS-cellen ook In andere perifere organen veroorzaakt het oppervlak van de HS rode bloedcelveranderingen de fagocytose van het reticulo-endotheliale systeem. Het systeem is nog steeds onduidelijk.Een pad kan de vernietiging van fosfolipiden in de lipidebilaagstructuur zijn, wat leidt tot de laterale blootstelling van fosfatidylserine, waardoor de aanhechting van rode bloedcellen aan het reticulo-endotheliale systeem wordt bevorderd, waardoor andere organen buiten de milt worden vernietigd, hoewel fosfolipiden De verdeling in de twee lipidebilagen is normaal bij de meeste HS-patiënten, maar er zijn abnormale veranderingen in de verdeling van fosfolipiden bij sommige patiënten met ernstige HS.Er is ook een hypothese dat de terminale HS rode bloedcellen die met milt zijn behandeld geen fosfolipiden hebben. Uniform voorkomen.
2. Moleculair mechanisme
Het membraan van normale rode bloedcellen is een asymmetrische fosfolipide dubbellaagstructuur met niet-veresterde cholesterol en glycolipide-insertie. De buitenste laag van het membraan is choline fosfolipide (fosfatidylcholine ook wel lecithine en sfingomyeline), en de binnenste laag is aminozuur fosfolipide. (fosfatidylaminoethanol en fosfatidylserine), het erytrocytmembraan bevat ook asymmetrische eiwitcomponenten, alle glycoproteïnen worden blootgesteld aan het buitenoppervlak van het membraan, met rode bloedcelantigenen en receptoren of transporters, de algemene penetratie van membraaneiwitten of Door de lipide dubbellaag te kruisen, interactie te hebben met de kern van het hydrofobe lipide en het erytrocytmembraan stevig te binden, vormt een onafhankelijk eiwitnetwerk een verticale en horizontale interactie met het integrale membraaneiwit en lipide dubbellaag, het membraanskelet inclusief Het spectrine (of contractiele proteïne, dat verder is onderverdeeld in en spectrin), ankyrin (inkyrin), proteïne 4.1, proteïne 4.2 en actine, HS zijn ingedeeld in de volgende vijf subtypen: partiële deficiëntie met enkelvoudige spectrine Het ontbreken van een verband tussen het spectrine en het ankyrine, het ontbreken van een 3-delig deel, het ontbreken van eiwit 4.2 en andere veel voorkomende tekortkomingen.
(1) Gedeeltelijke spectrine gedeeltelijke deficiëntie: enkele spectrin gedeeltelijke deficiëntie inclusief -spectrin en -spectrin, een groot aantal literatuur hebben -spectrin bevestigd bij patiënten met dominante genetische HS zonder spectrinedeficiëntie Gene (SPTB) mutaties bestaan, op één uitzondering na is aangetoond dat het beta-spectrin Houston in sommige families een frameshift-mutatie is, deze mutaties zijn gelokaliseerd, zijn afzonderlijke individuele families en kunnen worden geassocieerd met beta-spectrin Verwant met de accumulatie van gereduceerd mRNA, is -spectrine Kissimmee een puntmutatie in een sterk geconserveerd gebied van -spectrine gelokaliseerd om te interageren met eiwit 4.1, een beperkt eiwit 4.1 en spectrine tot actine De disfunctie van de koppelingen verbetert daarom de beperkende functie ervan door de rode bloedcellen in de bloedsomloop te behandelen met reductiemiddelen.Deze rode bloedcellen zijn rijk aan gereduceerd glutathion en de reductie van spectrine / eiwit 4.1 is een niet-functionele expressie, enkel bloed. Bij patiënten met niet-dominant genetisch HS, dat beeldeiwit ontbreekt, is een tekort aan -spectrine.In normale rode bloedcellen is de hoeveelheid -spectrin synthese veel hoger dan die van -spectrine, -spectrin gen (SPTA1). Varianten leiden tot verminderde - spectrin eiwitsynthese, aangezien de - - spectrin dan spectrin eiwitsynthese.
Er is dus een normale hoeveelheid spectrine-heterodimeercombinatie in het membraan, daarom kunnen een normaal alfa-spectrine en een defect alfa-spectrine allel asymptomatisch, zuiver zijn De zygote of complexe heterozygote -spectrine-deficiëntie HS individuen zullen ernstige HS-patiënten zijn, Wichterle et al. Meldden een geval van heterozygote -spectrine-deficiëntie in ernstige HS-gevallen met twee verschillende - Het spectrinegen is deficiënt en er is een splicing-deletie geassocieerd met de stroomopwaartse tussenliggende sequentiemutatie (LEPRA) op het ene allel; een andere genmutatie in het andere allel, dwz aPRAGUE, LEPRA allel Produceert een 6-voudig minder gecorrigeerd serotype alfa-spectrin transcript dan het normale allel, en verder onderzoek heeft aangetoond dat veel niet-dominante spectrines HS, LEPRA en Bug Hill missen (in het II-domein) De koppeling van een aminozuur-gesubstitueerd domein is onevenwichtig, dus het alfa-LEPRA-allel is geassocieerd met andere alfa-contractor-deficiënte heterozygote individuen, resulterend in een duidelijke globuline-deficiënte bolvormige erytrocyttoename. Hemolytische hemolytische anemie, met behulp van puls-gelabelde BFU-E-studies, toonde aan dat alfa-spectrin synthese in sommige dodelijke of bijna-fatale HS's met ernstige spectrine-deficiëntie (ongeveer 26% van de normale componenten) Aanzienlijk verminderd, hoewel de moleculaire basis van deze defecten onduidelijk is, zijn er moeders met een mild dominante HS en een familiegeschiedenis van een vader met een lichte toename van osmotische fragiliteit en normale hematologie, wat ten minste twee genetische defecten suggereert De mogelijkheid van eenvoudige heterozygoten.
(2) Gebrek aan binding van spectrine aan ankyrine: de biochemische manifestatie van het gebrek aan binding tussen spectrine en ankyrine werd voor het eerst voorgesteld door Coetzer et al in 1988, en ankereiwit vertegenwoordigt de belangrijkste kruising van spectrine op het membraan. Daarom is het, hoewel de synthese van spectrine normaal is, niet verrassend dat ankyrin-deficiëntie gepaard gaat met een overeenkomstig aandeel van spectrinreductie.Bijvoorbeeld, bèta-spectrin mutant HS, behoren de meeste ankyrin-defecten tot mRNA-accumulatie. Vermindering van gerelateerde puntmutaties, behalve voor de ankyrin Florisnopolis, die wordt geassocieerd met ernstige HS, zoals aangetoond door HS-patiënten uit drie verschillende genetische achtergrondfamilies, 15% tot 20% van de ankyrines die in het huidige rapport worden gerapporteerd De genmutatie (ANK1) is een de novo-mutatie en een ouderlijke mozaïek-ankyrin-mutatie wordt in twee families gevonden. Daarom zijn er gevallen met verschillende klinische symptomen in dezelfde HS-familie, waaronder de verwijdering van het ankyrin-gen. Of atypische HS-gevallen met verplaatste karyotypische afwijkingen zijn ook gemeld. Bij één patiënt resulteerde deletie van alle ankyrin-genen op chromosoom 8 in een grote gap-deletie, anker Witte deletie kan typische symptomen sferocytose, mentale retardatie, en een gedeelte van een typische vlak naast het gen gonadefunctie syndroom te verminderen.
(3) Gedeeltelijke deficiëntie van band 3-proteïne: gebrek aan 3 proteïnedelen gevonden bij patiënten met lichte, matig dominante HS, vergezeld van paddestoelachtige of tangvormige rode bloedcellen, waarvan de meeste geassocieerd zijn met proteïne 4.2-deficiëntie, tot nu toe gevonden Bijna 50 verschillende band 3-mutaties zijn geassocieerd met HS Deze mutaties strekken zich uit over band 3, in het cytoplasmatische gebied en membraansplitsingsgebied, en homozygoot met 3 mutaties (met 3Coimbra) kan dodelijk of bijna dodelijk HS veroorzaken Met foetaal oedeem, metabole acidose en ernstige anemie geassocieerd met een volledige afwezigheid van 3 en een gebrek aan eiwit 4.2, is het allel dat het 3-eiwit beïnvloedt (SLC4A1) geïdentificeerd, en wanneer de 3-eiwitmutatie continu wordt geërfd, wordt het verergerd. Band 3-tekort en verergering van de klinische symptomen van de ziekte, sommige gevallen met 3 gebrek aan HS, verminderde reticulocyten, dit geval met 3 synthese en mRNA-niveaus zijn normaal, maar worden in sommige gevallen ook gevonden met 3-eiwit Stabilisatie, het mechanisme dat de verwijdering van band 3 veroorzaakt, is onduidelijk.Het mechanisme van de hypothese is: het verzwakken van de verbinding tussen band 3-eiwit en ankyrine, resulterend in het ontbreken van het initiële band 3-eiwit of ankyrine, of het ontbreken van een "deel" met een combinatie van 3 op het membraan. Sommige bands 3 patiënten met HS-deficiëntie, band 3-genexpressie kan worden verminderd, of een band 3-mutatie kan de intrinsieke gewrichtstranscriptie-insertie van band 3 in het endoplasmatische reticulummembraan verstoren, of de translocatie van band 3 naar het protoplastmembraan belemmeren, en sommige met 3 mutatieclusters Het sorbitolvetzuurester (span) gebied van het membraan, het sorbitanvetzuurester (span) gebied van deze membranen vervangt een breed bereik van geconserveerde arginine, die allemaal gelokaliseerd zijn in de cytoplasmatische transmembraan helix Aan het einde werd de richting van het transmembraansorbitolvetzuuresterfragment gehandhaafd.Het wordt gespeculeerd dat dit fenomeen kan zijn dat de mutante band 3 niet na synthese wordt gevouwen, in het endoplasmatisch reticulum wordt ingebracht en DS-PAGE wordt gebruikt om de snel bewegende band 3 te bestuderen en 3 suikers te hebben gevonden. Defecten in post-translationele vertaling, evenals snellere migratie van glycoforine A, zijn betrokken bij band 3-glycosylatie, en de precieze moleculaire defecten en rol in de pathogenese van deze patiënten zijn onduidelijk.
(4) Eiwit 4.2-deficiëntie: in Japan komt de recessieve genetische HS van de eiwit 4.2-genmutatie (EPB42) zeer vaak voor. Deze gevallen zijn meestal homozygoot. Het eiwit 4.2 van hun erytrocytmembraan is bijna volledig verwijderd en de rode bloedcellen zonder eiwit 4.2 kunnen ook worden gebruikt. Er is een gebrek aan ankyrine en band 3-eiwit, en een paar rapporten hebben aangetoond dat eiwit 4.2 de koppeling van eiwit 4.2 aan membraan mist vanwege veranderingen in het cytoplasmatische gebied van band 3. Deze veranderingen omvatten speculatieve plaatsen van eiwit 4.2 en band 3. In de literatuur is gemeld dat bij twee patiënten met complexe homozygote HS met een tekort aan 3, het erytrocytmembraan een gedeeltelijke band 3-deficiëntie en een totale proteïne 4.2-deficiëntie heeft, omdat andere mutante banden 3 (met 3Fukuoka) een band 3-proteïne 4.2-interactie bevatten. Mutatie van het gebied, speculerend dat een mutant band 3-eiwit (met 3Okinawqa), waarbij alle beschikbare eiwitten 4.2 op erythroid-progenitorcellen worden gekoppeld, vanwege het onvermogen van 3Okinawqa om in het erytrocytmembraan te plaatsen, het 3Okinawqa-eiwit 4.2-complex wordt afgebroken, waardoor fenotype.
3. De moleculaire basis van het gebrek aan oppervlakte
De intrinsieke eigenschappen van erfelijke sferoïdale rode bloedcellen zijn onstabiel, zoals de afgifte van lipiden bij afwezigheid van adenosinetrifosfaat (ATP) of door cellen geïnduceerde noodschuifblootstelling en het verlies van membraanmateriaal door 0,2-0,5 m spectrine-bevattend eiwit. De afgifte van kleine blaasjes in het membraan van het membraan, wat kan worden bevestigd door de toename van osmotische fragiliteit in vitro kweekexperimenten, het verlies van membraanmateriaal is het gevolg van het ontbreken van een bepaald oppervlak van het membraan, bij afwezigheid van een enkel spectrine of spectrine en anker In het geval van eiwit-deficiënte defecten, mist het oppervlaktegebied een lipide dubbellaagse membraan die niet is aangepast onder het cytoskeletale eiwit. Het skeleteiwit van normale rode bloedcellen vormt een submembraanlaag dicht bij een enkel molecuul, dat meer dan de helft van het membraanoppervlak in beslag neemt. Daarom spectrin Het ontbreken van dit netwerk vermindert de dichtheid van het netwerk, waardoor het skeleteiwit dat vrijkomt uit de microvesicles in de cel niet direct het gebied van het lipide dubbellaagse membraan ondersteunt.In het geval van HS met 3-eiwitgebrek kunnen twee hypothetische routes naar oppervlaktegebieden leiden. Verlies (figuur 2), een mechanisme dat bestaat uit band 3-eiwitverlies uit de cel, omdat het band 3-eiwit vele malen het lipide dubbellaagse membraan overspant De aanzienlijke hoeveelheid "grens" -lipiden wordt samen met het band 3-eiwit afgegeven, hetgeen resulteert in een gebrek aan oppervlaktegebieden.Een ander mogelijk mechanisme is de vorming van een zone in het membraan zonder strips 3, die op zijn beurt een grote bel van het membraan vormt. De vorm van blaasjes wordt vrijgegeven uit de cel Deze hypothese is gebaseerd op de ontdekking dat de clustering van de deeltjes in het resterende beeld van het celmembraan (de hoofdcomponent van het band 3-eiwit) leidt tot de vorming van membraanlipide blaasjes in plaats van microdeeltjes. Bewijs komt uit een model met een knock-out muis die rode bloedcellen mist met 3 instinctief loshangende blaasjes, resulterend in ernstige sferocytose en hemolyse.
4.HS en niet-rode klinische manifestaties
In de meeste HS-gevallen zijn klinische manifestaties beperkt tot een enkel erytroïde systeem, mogelijk als gevolg van niet-rode kopieën van erytrocytenmembraaneiwitten (zoals spectrine en cytoskeletale eiwitten) die worden gecodeerd door onafhankelijke genen of door bepaalde eiwitten (bijv. Eiwit 4.1, --spectrine en cytoskeletale eiwitten zijn ondergeschikt aan weefselspecifieke selectieve splicing, maar er zijn uitzonderingen die melden dat individuele HS-families gecombineerde neuronale segregatie of spierafwijkingen van spinale degeneratie, cardiomyopathie of geheugenverlies, cytoskeletale eiwitten van erytrocyten hebben en Beta-spectrine is ook aanwezig in spierhersenweefsel en ruggenmerg, waardoor de kans groter is dat deze gevallen een van deze eiwitten missen. Deze hypothese wordt verder bevestigd door het HS-model van nb-mutante muizen, homozygote nb / nb-muizen hebben De ernstige HS geassocieerd met het ontbreken van spectrine en het basale moleculaire defect skeleteiwit, de progressie van de ziekte kan een neurologisch syndroom worden dat consistent is met de degeneratie van Purkinje-cellen in het cerebellum, Purkinje-cellen brengen meestal erytrocytcytoskeletale eiwitten tot expressie en de expressie in nb / nb-muizen is Verminderde, band 3-deficiëntie wordt ook bevestigd bij patiënten met autosomaal dominante distale renale tubulaire acidose, diversen Gevallen met subband 3-genmutaties hebben normale nierverzuring en abnormale rode bloedcellen, en twee banden met 3 mutaties, namelijk R589H en S613F, zijn geassocieerd met verminderde verzuring van de nier en normale rode bloedcellen en er is gerapporteerd dat ze het gevolg zijn van mutaties in de band 3 mRNA-verwerking. Twee gevallen van Hs-familie met verzwakte renale verzuring, met 3 Pribram en 3Okinawqa, in deze gevallen blijft de exacte pathogenese van renale tubulaire acidose onduidelijk.
5. Erfelijk
Op basis van de niet-unitaire moleculaire basis van HS wordt gespeculeerd dat het HS-gen kan worden verdeeld in verschillende chromosoomveranderingen. Momenteel zijn de gevonden chromosomale afwijkingen abnormaliteiten van 1, 8, 14, 15 en 17, en -spectrine is gerelateerd aan 1 Chromosoom, chromosoom 8 is geassocieerd met ankyrine, chromosoom 14 is geassocieerd met -spectrine, chromosoom 17 is geassocieerd met eiwit 3 en chromosoom 15 is geassocieerd met eiwit 4.2. HS-patiënten (ongeveer 75%) zijn autosomaal dominant, een klein aantal patiënten is niet-dominante overerving, dit deel van het geval kan worden toegeschreven aan genetische mutaties, de locatie van de mutatie in het CpG-dinucleotide, wat resulteert in een kleine deletie in de site Of insertie, die ook autosomaal recessieve overerving kan vormen. Er is gemeld dat sommige patiënten met gedeeltelijk recessieve HS geassocieerd zijn met ernstige hemolytische anemie. Deze patiënten zijn voornamelijk geneigd tot het ontbreken van erytrocytspectrine, dat voornamelijk - is Het gebrek aan spectrine, een ander deel van recessieve erfelijke patiënten met proteïne 4.2-deficiëntie, gemanifesteerd als milde hemolyse, rode bloedcelmorfologie is oraal en ovaal, zeer weinig gevallen zijn homozygoot en vertonen ernstige hemolytische anemie Sommige patiënten kunnen fataal na hemolyse, en hun symptomen zijn mild of asymptomatisch ouders, HS kan intreden in de vorm van familie, maar zulke gevallen zijn zeldzaam klinisch, deze verschijnselen kunnen worden verklaard door de volgende punten:
1 gebrek aan variabele penetratie.
2 Pasgeboren mutaties of recessieve overerving treden op in de familie.
3 Modificatie van allelen die de expressie van membraaneiwit beïnvloeden, leidt tot variabiliteit in klinische manifestaties in de familie.
4 gebrek aan weefselspecifiek mozaïektype.
Het voorkomen
Pediatrische erfelijke sferocytose preventie
De ziekte is een autosomaal dominante erfelijke ziekte, de preventieve maatregelen zijn dezelfde als erfelijke ziekten en de preventie moet zijn van pre-zwangerschap tot prenataal.
1. Voorhuwelijks medisch onderzoek: items en inhoud voor het voorhuwelijkse onderzoek omvatten voornamelijk serologisch onderzoek (zoals hepatitis B-virus, treponema pallidum, HIV), voortplantingssysteemonderzoek (zoals screening op cervicale ontsteking), algemeen lichamelijk onderzoek (zoals bloeddruk, elektrocardiogram) en onderzoek naar familie van ziekten. Geschiedenis, persoonlijke medische geschiedenis, enz., Doen goed werk in counseling van genetische ziekten. Voorhuwelijks medisch onderzoek speelt een positieve rol bij het voorkomen van aangeboren afwijkingen.
2. Zwangere vrouwen moeten schadelijke factoren zoveel mogelijk vermijden, waaronder uit de buurt van rook, alcohol, drugs, straling, pesticiden, lawaai, vluchtige schadelijke gassen, giftige en schadelijke zware metalen.
Complicatie
Pediatrische erfelijke sferocytose complicaties Complicaties galstenen
Bloedarmoede kan in elk stadium van de ziekte voorkomen:
1. Hemolytische crisis: de meest voorkomende, milde symptomen, vaak geen significante klinische betekenis, het verloop van de ziekte is zelfbeperkend, meestal secundair aan een verscheidenheid aan infecties veroorzaakt door mononucleaire macrofaagsysteemfunctie tijdelijk verbeterd.
2. Aplastische crisis: zeldzame, ernstige symptomen, kunnen levensbedreigend zijn, hebben vaak bloedtransfusie nodig, klinische kenmerken van lage beenmerg erytroïde hyperplasie, aantal reticulocyten verminderd, de crisis wordt over het algemeen veroorzaakt door parvovirus B19-infectie, parvovirus B19 Het kan erytroïde voorlopercellen binnendringen en zijn proliferatie en differentiatie remmen.De tekenen van parvovirus B19-infectie zijn griepachtig syndroom en wangen blozen syndroom (uitgedrukt als rode maculopapulaire uitslag op het gezicht, romp en ledematen).
3. Reuzencelanemie crisis: Wanneer het aanbod van foliumzuur in het dieet onvoldoende is of de vraag van het lichaam naar foliumzuur is toegenomen, zoals herhaalde hemolyse, zwangerschap, etc. zonder tijdige suppletie, kan megaloblastaire bloedarmoede optreden.
4. Galblaasstenen: meer dan de helft van HS lijdt aan bilirubine galsteenaandoeningen, het hoogste aantal gevallen is 10 tot 30 jaar oud (55% tot 75%). Het aantal gevallen na 30 jaar is hetzelfde als dat van de algemene bevolking en het aantal kinderen jonger dan 10 jaar Het tarief is minder dan 5% en de jongste patiënt is slechts 3 jaar oud.
Symptoom
Pediatrische erfelijke sferocytose symptomen veel voorkomende symptomen erytrocytose geelzucht hepatosplenomegalie hemolytische anemie alle organen van de bloedstroom traag
De klinische manifestaties zijn aanzienlijk heterogeen. De leeftijd van aanvang en de ernst van de ziekte variëren sterk. HS komt vaker voor bij kinderen of kinderen, van asymptomatische tot levensbedreigende bloedarmoede en ernstig bij neonatale of kindertijd. Beijing Children's Hospital Van de 170 gevallen vonden 139 gevallen plaats binnen 5 jaar oud, goed voor 82%, en de helft was binnen 1 jaar oud. De klinische manifestaties van verschillende families kunnen sterk variëren. Verschillende patiënten in dezelfde familie hebben vaak dezelfde ernst. Volgens klinische manifestaties kan HS worden onderverdeeld in 4 soorten: asymptomatische dragers, lichte HS, typische HS en zware HS, de meeste kinderen zijn dominant geërfd, de klinische manifestaties zijn milde tot matige bloedarmoede; zeer weinig kinderen zijn recessief Genetische homozygoot of allelen zijn gemuteerd, klinische manifestaties van ernstige HS, bloedarmoede, geelzucht en hepatosplenomegalie zijn de meest voorkomende klinische manifestaties van HS, drie of naast elkaar, of komen alleen voor, Beijing Children's Hospital 170 In HS vormen 169 gevallen (99%) bloedarmoede, 133 gevallen (78%) geelzucht, 155 gevallen (91%) lever en 168 gevallen (99%) splenomegalie de vier belangrijkste manifestaties van deze ziekte. Milde tot matige bloedarmoede, matige splenomegalie en intermitterende geelzucht, enkele ( 25%) HS milde symptomen, hoewel er hemolyse, maar vanwege beenmerg compenserende erythroïde hyperplasie.
Over het algemeen geen bloedarmoede, geen of slechts milde geelzucht, geen of milde splenomegalie, deze patiënten worden alleen ontdekt wanneer een familieonderzoek of een bepaalde oorzaak veroorzaakt dat rode bloedcellen schade verergeren, de meest voorkomende oorzaak is infectie, zware lichamelijke kracht Activiteiten kunnen ook hemolyse verergeren, zeer weinig HS kan levensbedreigende hemolyse optreden, regelmatige bloedtransfusie nodig hebben, groei en ontwikkeling kunnen ook worden beïnvloed, langdurige bloedarmoede, door hyperplasie van het beenmerg, verwijde beenmergholte, voorhoofdsbeen en scheenbeen uitstekend, pasgeboren Het begin van de ziekte, de incidentie van geelzucht is ongeveer 50%, treedt vaak op binnen 48 uur na de geboorte en bilirubine encefalopathie kan optreden als gevolg van hyperbilirubinemie.Na de neonatale periode is geelzucht meestal licht en intermitterend. Aanvallen, vermoeidheid en infectie kunnen geelzucht veroorzaken of verergeren.
Onderzoeken
Onderzoek van pediatrische erfelijke sferocytose
Bloed foto
Milde, matige of ernstige bloedarmoede kan optreden zonder bloedarmoede. Reticulocyten namen met 5% tot 20% toe, de laagste 2% en ook hoger dan 20%. Het aantal witte bloedcellen is normaal of licht toegenomen en kan toenemen in het geval van een hemolytische crisis. Het aantal bloedplaatjes is normaal. In het geval van aplastische crisis wordt bloedarmoede verergerd en worden zelfs hele bloedcellen verminderd en reticulocyten worden ook verminderd. Morfologie van rode bloedcellen: kleine sferoïdale rode bloedcellen kunnen worden waargenomen door microscopisch onderzoek van bloeduitstrijkjes (fig. 3). Het aantal van deze cellen varieert, in het algemeen goed voor 20% tot 30% rode bloedcellen, en slechts 1% tot 2%. Het wordt gekenmerkt door een kleine celdiameter (6,2 tot 7,01 m) en een verhoogde dikte van 2,2 tot 3,4 m (normaal 1,9 tot 2,0 m), en het cellichaam is klein en diep gekleurd, zonder een centraal licht gekleurd gebied en een dubbele concave schijfvorm. Kleine sferische rode bloedcellen zijn beperkt tot volgroeide rode bloedcellen en kernvormige rode bloedcellen en reticulocyten zijn normaal in de morfologie. Bij zwaar HS kunnen bloeduitstrijkjes worden gezien naast een groot aantal kleine sferische rode bloedcellen, evenals vele spinous rode bloedcellen. De MCV is slechts licht gereduceerd en de MCHC is verhoogd.
2. Rode bloedcelmorfologie
Bloeduitstrijkjes zijn te zien in kleine sferische rode bloedcellen.Het aantal van deze cellen varieert, in het algemeen goed voor 20% tot 30% rode bloedcellen, en slechts 1% tot 2%. Het wordt gekenmerkt door een kleine celdiameter (6,2 ~ 7,0 m) en een toename van de dikte van 2,2 ~ 3,4 m (normaal 1,9 ~ 2,0 m), een klein cellichaam en diepe kleuring, geen centraal met licht gekleurd gebied en een dubbele concave schijfvorm. Kleine sferische rode bloedcellen zijn beperkt tot volgroeide rode bloedcellen en kernvormige rode bloedcellen en reticulocyten zijn normaal in de morfologie. Bij zwaar HS kunnen bloeduitstrijkjes worden gezien naast een groot aantal kleine sferische rode bloedcellen, evenals vele spinous rode bloedcellen.
3. Beenmerg
Proliferatie is voornamelijk te wijten aan de proliferatie van middelste en late erytrocyten. Slechte hyperplasie bij aplastische anemie, zichtbare enorme vroege rode bloedcellen, splenectomie is een veilige en effectieve methode voor de behandeling van pediatrische erfelijke sferocytose. De leeftijd van de operatie is geschikt voor de leeftijd.Voortijdige milt kan de immuunfunctie van het lichaam beïnvloeden en is vatbaar voor ernstige infecties.Als de bloedarmoede echter ernstig is, heeft dit vaak invloed op de groei en ontwikkeling van het kind of de 'rampcrisis'. Overweeg een eerdere operatie. Na splenectomie kan de toename van geelzucht en reticulocyten snel verdwijnen, kan de bloedroodheid het normale bereik bereiken en kan de vorming van galstenen worden voorkomen, en de dreiging van "regeneratiecrisis" kan worden uitgeroeid, maar de toename van sferische rode bloedcellen kan de rode bloedcellen doordringen en breekbaar maken. De toename is duidelijker. Wanneer er na de operatie een mogelijkheid van infectie is, zoals koorts, moet deze tijdig met antibiotica worden behandeld.
4. Osmotische fragiliteitstest van rode bloedcellen
Het is de belangrijkste methode om deze ziekte te diagnosticeren. In de meeste gevallen neemt de osmotische fragiliteit van de erytrocyten toe en is de mate van toename evenredig met het aantal sferische cellen. In het geval van een klein aantal sferische rode bloedcellen, kan de osmotische fragiliteitstest van rode bloedcellen ook normaal zijn en moeten de rode bloedcellen 24 uur bij 37 ° C worden geïncubeerd voordat de osmotische fragiliteit wordt verhoogd. De mechanische kwetsbaarheid van rode bloedcellen is toegenomen. Wanneer de aplastische crisis en de gecombineerde ijzertekort, kan de erytrocyt osmotische fragiliteit dienovereenkomstig worden verminderd.
5. Rode bloedcellen autolyse en autolyse test
De hemolytische graad van 48 uur is duidelijk verhoogd, die 10% tot 50% kan bereiken (normaal 5%). De toevoeging van glucose of ATP is mogelijk niet volledig gecorrigeerd.
6. Verzuurde glyceroloplossingstest (AGLT50)
De normale AGLT50 voor menselijke rode bloedcellen is ongeveer 1800s en de ernstige HSL-AGLT50-patiënt kan binnen 150s zijn. De methode is eenvoudig te bedienen en geschikt voor diagnose en screening.
7. Kwalitatieve analyse van erytrocytenmembraaneiwit
Kwalitatieve analyse van membraaneiwitten kan worden uitgevoerd met SDS-PAGE Meer dan 80% van de HS's kan abnormaal worden gevonden en immunoblotting kan de geloofwaardigheid verbeteren. Kwantitatieve analyse van membraaneiwitten van elke erytrocyt kan ook rechtstreeks worden uitgevoerd door radioimmunoassay of ELISA.
8. andere
Het serum bindt niet aan bilirubine, de galwegen waren normaal of verhoogd en de fecale gal was toegenomen. Het 51Cr-label meet de verkorte levensduur van rode bloedcellen en heeft een halfwaardetijd (T1 / 2) van 8 tot 18 dagen. Serum haptoglobine nam af en lactaatdehydrogenase nam toe. De Coombs-test was negatief. Foliumspiegels in serum zijn over het algemeen verlaagd.
Routine imaging onderzoek, zoals röntgenfoto van de borst, B-echografie, let op de aanwezigheid of afwezigheid van longinfecties, galstenen en hepatosplenomegalie.
Diagnose
Diagnose en differentiële diagnose van pediatrische erfelijke sferocytose
diagnose
Typische gevallen kunnen worden gediagnosticeerd op basis van geelzucht, bloedarmoede, splenomegalie, spherocytose, toename van reticulocyten, erytrocytbreekbaarheid en positieve familiegeschiedenis. Lichte gevallen, met name sferische rode bloedcellen en osmotische fragiliteit, moeten Na de incubatie van rode bloedcellen kunnen de fragiliteitstest en de autologe hemolyse-test worden gediagnosticeerd. De diagnose van een klein aantal HS's is afhankelijk van de analyse of meting van erytrocytenmembraaneiwitten. In het geval van onverklaarde hemolytische anemie bij mononucleosis, moet HS worden vermoed en is verder onderzoek nodig.
Differentiële diagnose
1. Auto-immuun hemolytische anemie (AIHA): deze ziekte heeft symptomen van hemolyse, verhoogde sferocytose en verhoogde osmotische fragiliteit, maar geen familiegeschiedenis. Positieve anti-humane globulinetest is een belangrijke basis voor de diagnose van deze ziekte. De morfologie van kleine sferische rode bloedcellen in perifeer bloed is relatief uniform, terwijl de grootte van sferische rode bloedcellen in perifeer bloed van andere hemolytische ziekten anders is. Het is moeilijk te onderscheiden met HS door meerdere negatieve AIHA Coombs-test. MCHC-meting, rode bloedcel osmotische fragiliteitstest en autolyse-test hebben Help identificatie, maar wanneer de sferische rode bloedcellen van AIHA meer zijn, kan de osmotische fragiliteitstest van rode bloedcellen ook positief zijn. Hoewel de analyse van de erytrocytmembraaneiwit of de kwantificering van componenten een zekere discriminerende betekenis heeft, is deze niet uniek voor HS.
2. Geneesmiddelgeïnduceerde hemolytische anemie: sferische cellen kunnen ook verschijnen en de osmotische fragiliteit van erytrocyten is toegenomen, maar er is een duidelijke geschiedenis van medicatie, de anti-humane globulinetest is positief en de hemolyse verdwijnt na het stoppen van het medicijn.
3. Neonatale hemolyse: perifeer bloed kan worden verward met erfelijke sferocytose vanwege het tijdelijke verschijnen van sferische rode bloedcellen, maar de vroegere ABO- en Rh-bloedgroepen van moeder en kind zijn verschillend, de anti-humane globulinetest is positief, wat nuttig is voor identificatie.
4. Anderen: G-6-PD-deficiëntie, onstabiele hemoglobineziekte (inclusief HbH) en Rhemia-deficiëntie veroorzaakt door hemolytische bloedarmoede kunnen enkele sferische cellen hebben, maar G-6-PD-deficiëntie bloedarmoede is vaak aanstootgevend Meer kan de oorzaak vinden, voor genetische associatie, reductie van rode bloedcellen G-6-PD, onstabiele hemoglobineziekte hitte-instabiliteitstest en globineprojectietest positief, hemoglobine-elektroforese kan worden gediagnosticeerd, Rh-tekort is uiterst zeldzaam, perifeer bloed Een groot aantal orale rode bloedcellen en een klein aantal sferische rode bloedcellen kunnen worden gezien en het Rh-antigeen is gedeeltelijk of volledig afwezig.
