paroxismale nachtelijke hemoglobinurie bij kinderen
Invoering
Inleiding tot paroxismale nachtelijke hemoglobinurie bij kinderen Paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) is een chronische hemolytische ziekte veroorzaakt door verworven hematopoietische stamcelgenmutatie die leidt tot erytrocytmembraanziekte Klinisch, intermitterende intravasculaire hemolyse, hemoglobinurie, na slaap Hemolyse wordt gekenmerkt door verergering. Zowel mannen als vrouwen kunnen ziek zijn, meer mannen, vaker voor bij jonge volwassenen, zelden gezien in de kindertijd. Basiskennis Ziekteverhouding: 0,0001% Gevoelige mensen: kinderen Wijze van infectie: niet-infectieus Complicaties: cholelithiasis trombose buikpijn bloedarmoede leukemie
Pathogeen
De oorzaak van paroxismale nachtelijke hemoglobinurie bij kinderen
(1) Oorzaken van de ziekte
Momenteel wordt aangenomen dat de oorzaak van PNH is verworven verworven hematopoietische stamcelgenmutatie, perifeer bloed van normale en abnormale rode bloedcellen, granulocyten, monocyten en bloedplaatjes bij PNH-patiënten, wat suggereert dat abnormale cellen afkomstig zijn van een kloon in het beenmerg. De studie wees uit dat vrouwen met heterozygote G6PD-mutaties abnormale PNH-erytrocyten vertoonden met een isoenzym, dat zich op het X-chromosoom bevindt. Er wordt gespeculeerd dat deze abnormale cellen afkomstig zijn van een enkele voorlopercel met het bovengenoemde isozym. Deze bevinding en een groot aantal onderzoeken in de afgelopen jaren hebben de stelling sterk ondersteund dat abnormale celpopulaties afkomstig zijn van afzonderlijke stamcellen. De exacte oorzaak van genmutaties in hematopoietische stamcellen is nog onduidelijk. Klinisch kan PNH en aplastische anemie worden getransformeerd of naast elkaar bestaan. Daarom wordt gespeculeerd dat de mogelijke pathogenese is dat een bepaalde mutagene bron mutaties in hematopoietische stamcellen veroorzaakt, plus virussen, bepaalde medicijnen en andere factoren leiden tot immuundisfunctie, waardoor normale hematopoietische stamcellen worden beschadigd en verminderd, en mutant hematopoietische stamcellen een kans krijgen. Proliferatie en ziekte, deze theorie heeft nog steeds onderzoek nodig om te bevestigen,
(twee) pathogenese
1. Pathofysiologie De pathofysiologie van PNH is voornamelijk gerelateerd aan het ontbreken van een groep glycositol fosfolipide (GPI) connexin op het celmembraanoppervlak en het ontbreken van GPI connexin is secundair aan het defect van GPI-ankersynthese.
(1) GPI-ankersynthesedefecten: bijna alle PNH-patiënten hebben een abnormaal varken / -gen (gelokaliseerd in Xp22), waardoor N-acetylglucosamine aan fosfatidylinositol kan worden toegevoegd en dus geen complete GPI-anker,
(2) GPI-connexinedeficiëntie: er is gevonden dat ten minste 15 eiwitten in abnormale cellen van PNH-patiënten verschillende graden van deficiëntie hebben, die nauw verwant is met de functie van abnormale cellen. Deze eiwitten kunnen worden onderverdeeld in complementafweereiwitten en immuunmoleculen. Enzymen, receptoren en granulocyten-eiwitten met onbekende functies,
2. Pathogenese Momenteel wordt aangenomen dat de belangrijkste reden voor de verhoogde gevoeligheid van rode bloedcellen om hemolytische activiteit bij PNH-patiënten aan te vullen, is dat het celmembraan zowel CD55- als CD59-membraaneiwitten mist, wat resulteert in een verzwakte regulatie van membraanoppervlak-complementactivatie. CD55 staat ook bekend als vervalversnelling. Decasure accelerating factor (DAF) kan de snelheid van dissociatie of verval van invertase-complex verhogen.Het ontbreken van CD55 op het membraan van abnormale PNH verhoogt de activiteit van invertase, waardoor er meer C3 op het membraan wordt afgezet. CD59 wordt ook reactie genoemd. Membraanremmer van reactieve lysis (MIRL), die de interactie tussen C8 en C9 tijdens complementactivatie remt CD59-tekort aan PNH-erytrocyten kan leiden tot verhoogde gevoeligheid van rode bloedcellen voor hemolyse; CD59-deficiëntie op abnormale bloedplaatjes veroorzaakt geen bloedplaatjesvernietiging, maar speelt vooral een rol bij PNH gecompliceerd met veneuze trombose. Vanwege de ontregeling van de vorming van poly C9-complexen op PNH-bloedplaatjes, worden meer C9-complexen in het membraan ingebracht. Er wordt meer tromboxaan geproduceerd en abnormale bloedplaatjes van PNH zijn bijzonder gevoelig voor tromboxaan, dus PNH-patiënten zijn vatbaar Gelijktijdige trombose, tekortkomingen van Fcy-receptor IIIa (CDl6a) in granulocyten van patiënten met PNH kunnen patiënten vatbaar maken voor infecties, met name door bloed overgedragen infecties. Parallel aan de ernst van de ziekte, wordt momenteel aangenomen dat de afname in enzymactiviteit secundair kan zijn aan lipidenafwijkingen van erytrocyten, onafhankelijk van hemolyse, andere eiwitten van PNH-cellen, zoals CD58, CD14, CDw52, acetylcholinesterase, leukocyten alkalische fosfatase Het belang van het verlies van urokinase-receptor en folaatreceptor is onbekend 3. PNH rode bloedcellen zijn onderverdeeld in drie soorten volgens de gevoeligheid van rode bloedcellen om hemolyse aan te vullen. PNH rode bloedcellen kunnen worden onderverdeeld in drie soorten:
(1) extreem gevoelige rode bloedcellen: de gevoeligheid voor complementaire hemolyse is 25 tot 30 maal die van normale rode bloedcellen.
(2) Matig gevoelige rode bloedcellen: het is 3 tot 5 keer gevoeliger voor complement dan normale rode bloedcellen.
(3) Normale rode bloedcellen Klinisch heeft ongeveer 78% van de PNK-patiënten zowel (1) als (3) cellen, en ongeveer 9% van beide cellen (1) en (2) bestaan gelijktijdig en de resterende patiënten bestaan naast elkaar (2) En (3) twee soorten cellen, heel weinig alleen patiënten (2) cellen, de ernst van klinische manifestaties is gerelateerd aan (1) het aandeel van celpopulatie, in het algemeen, wanneer (1) cellen 20% tot 50% uitmaken Hemoglobinurie kan op dat moment voorkomen, maar (2) het aandeel cellen is hoog, de klinische manifestaties zijn meestal licht en hemoglobinurie treedt mogelijk niet op. Bovendien kan het aandeel gevoelige rode bloedcellen bij sommige patiënten veranderen met de ontwikkeling van de ziekte; Na enkele maanden of jaren is het aandeel gevoelige rode bloedcellen verminderd en is de toestand verminderd of verlicht.
4. Inducerende hemolyse-factoren De ziekte wordt verergerd tijdens de slaap. De oorzaak is onbekend. Er wordt aangenomen dat de bloedstroom in de weefsels en organen kan toenemen als gevolg van een trage bloedstroom tijdens de slaap, waardoor het bloed zuur wordt en hemolyse veroorzaakt. Virale infecties, medicijnen (zoals aspirine, chloorpromazine, ammoniumchloride, furantan, ijzer, enz.), Bloedtransfusie, chirurgie, vermoeidheid, trauma, enz. Kunnen hemolyse veroorzaken.
Het voorkomen
Pediatrische paroxismale nachtelijke hemoglobinurie-preventie
De exacte oorzaak van verworven genetische mutaties in hematopoietische stamcellen is nog onduidelijk, infecties, vooral virale infecties, medicijnen (zoals aspirine, chloorpromazine, ammoniumchloride, furantan, ijzer, enz.), Bloedtransfusie, chirurgie, vermoeidheid , trauma, etc. kan hemolyse induceren, daarom is preventie en behandeling van de bovengenoemde prikkels bevorderlijk voor de preventie van het begin van ziekte.
Complicatie
Pediatrische paroxismale nachtelijke hemoglobinurie-complicaties Complicaties cholelithiasis trombose buikpijn bloedarmoede leukemie
Vanwege langdurige hemolyse kan het cholelithiasis veroorzaken.De interactie tussen het bloedplaatjesmembraan en het plasma-complement van deze ziekte is abnormaal, wat resulteert in hypercoagulabiliteit van het bloed en trombose veroorzaakt. Trombose van de onderste extremiteit en mesenteriale ader komt vaker voor en embolie van de buikader komt voor. Acute buikpijn zoals acute buik, als portale aderembolie portale hypertensie of zelfs leverfalen kan veroorzaken, kan langdurige hemoglobinurie hemosiderine in de nier veroorzaken, wat resulteert in hemosiderine, langdurige hemoglobinurie en ijzerhoudend bloed Luteinurie kan ijzerverlies in het lichaam veroorzaken, wat resulteert in bloedarmoede door ijzertekort, als gevolg van trombocytopenie en abnormale functie, maar er is een neiging tot bloeding, als gevolg van overmatige langdurige vernietiging van rode bloedcellen of overmatige bloedtransfusie, kan geelzucht of huidpigmentatie, lever en milt veroorzaken Zwelling, sommige kunnen klinische manifestaties van aplastische anemie hebben en een klein aantal patiënten kan worden omgezet in acute leukemie of myelofibrose.
Symptoom
Pediatrische paroxismale nachtelijke hemoglobinurie symptomen vaak voorkomende symptomen geelzucht koude oorlog hemoglobine urine kleur rode saus of sojasaus zwarte urine
Het begin is langzaam, het eerste symptoom is anemie van verschillende ernst. De meeste patiënten hebben hemoglobinurie. De urine is sojasaus of bruin, maar 25% van de patiënten heeft geen hemoglobinurie tijdens het verloop van de ziekte. Hemoglobinurie treedt op na nachtelijke slaap. Vroege ochtend Wanneer je wakker wordt, is het zwaarder, is de middag lichter en kan slapen overdag ook epileptische aanvallen veroorzaken.De afleveringen gaan vaak gepaard met koude rillingen, koorts, hoofdpijn, buikpijn, lage rugpijn en andere symptomen. Het begin van hemoglobinurie varieert sterk, en sommige treden soms op, sommige Frequente aanvallen, vaak gepaard met geelzucht, de oorzaak van aanvallen komt vaker voor bij infecties, medicijnen, transfusiereacties, vermoeidheid en chirurgie kunnen worden veroorzaakt, de hoeveelheid hemolyse is gerelateerd aan vele factoren:
1. Grootte van abnormale klonen Het aandeel complementgevoelige rode bloedcellen in de bloedcirculatie varieert sterk, variërend van 1% tot 90% Deze cellen lopen een risico op hemolyse.
2. De mate van abnormaliteit van rode bloedcellen is ook heel anders, wat verband houdt met het verschil in het gehalte aan complementafweereiwit op het celmembraanoppervlak.
3. De mate van complementactivatie, infectie, transfusiereactie, enz. Kan complementactivatie veroorzaken. Karakteristieke slaaphemolyse kan verband houden met complementactivatie die wordt veroorzaakt door endotoxineabsorptie door de darm. Langdurige hemoglobinurie kan renale hemosiderinneerslag veroorzaken. De oorzaak van hemosiderine, langdurige hemoglobinurie en hemosiderine kunnen ijzerverlies in het lichaam veroorzaken, wat resulteert in bloedarmoede door ijzertekort. Sommige patiënten hebben een neiging tot bloeden door de vermindering van bloedplaatjes en hun disfunctie, zoals Bloeding, neusbloedingen en huidbloeding, enz., Frequente hemoglobinurie, als gevolg van overmatige langdurige rode bloedcelvernietiging of overmatige bloedtransfusie kan milde geelzucht of huidpigmentatie veroorzaken, lever en milt vaak licht vergroot, sommige patiënten kunnen in de loop van de ziekte zijn In de klinische manifestaties van aplastische anemie kan een klein aantal patiënten worden omgezet in acute leukemie of myelofibrose.
Onderzoeken
Onderzoek van paroxismale nachtelijke hemoglobinurie bij kinderen
1. Het bloedbeeld is meestal positieve cel gepigmenteerde bloedarmoede. Als het ijzertekort wordt gecombineerd, is het een kleine cel hypochrome bloedarmoede. De reticulocyten nemen vaak toe en soms af; het aantal witte bloedcellen wordt vaak verlaagd, de infectie wordt vaak verhoogd en de bloedplaatjes worden vaak verlaagd.
2. Beenmerg- en beenmergcultuur Verschillende patiënten of dezelfde patiënt kunnen in verschillende stadia verschillende beenmergafbeeldingen hebben De meeste patiënten hebben actieve beenmerghyperplasie, voornamelijk jonge en middelste rode bloedcellen en late rode bloedcellen, die vaker voorkomen bij hemoglobinurie; Bij een klein aantal patiënten is de beenmerghyperplasie verminderd of ernstig verminderd. Het komt vaker voor bij hemoglobinurie. De beenmergkleuring is vaak negatief. Na meerdere transfusies of lage myeloïde hyperplasie is het beenmergijzer normaal of verhoogd. CFU-E kan vaak worden gevonden in de beenmergcultuur. Het aantal kolonies met CFU-GM en dergelijke is minder dan normaal.
3. Urineonderzoek toonde hemoglobinurie, occulte bloedtest was positief en hemosiderin (Rous-test) test was positief.
4. Speciale hemolyse-test
(1) Zure hemolyse-test (Ham-test): Het principe is: PNH abnormale rode bloedcellen na verzuurd serum (pH 6,2), gemakkelijk gescheurd door complementactivering geactiveerde complementaanval, deze test heeft een sterke specificiteit, positief is Een belangrijke basis voor de diagnose van deze ziekte, de gevoeligheid van de test is afhankelijk van de concentratie magnesiumionen in het serum. Als de concentratie magnesiumionen in het serum wordt verhoogd tot 5 mmol / L, kan de gevoeligheid van het experiment worden verbeterd, maar de test is moeilijk te detecteren. Kleine abnormale celpopulaties en rode bloedcellen die matig gevoelig zijn voor complement.
(2) Sucrose-hemolyse-test: dit is een eenvoudige screeningstest. Het principe is dat in de sucrose-oplossing met lage ionenconcentratie de binding van complementserum aan het erytrocytmembraan wordt versterkt, waardoor het defect van het erytrocytmembraan wordt veroorzaakt en het hemoglobine in de rode bloedcellen overloopt. Hemolyse, deze test is gevoeliger dan zure hemolyse-test, maar de specificiteit is slecht, zoals megaloblastaire anemie, immuun hemolytische anemie en granulocyte leukemie kan positief zijn.
(3) giffactor hemolyse-test: dit experiment heeft ook een sterke specificiteit, gevoeligheid is sterker dan Ham, iets slechter dan hemolyse-experiment met zwavelwater, het principe is een giffactor geëxtraheerd uit cobra (geen hemolyse zelf) in serum Synergistisch zijn de PNH abnormale rode bloedcellen gescheurd en geactiveerd door activering van de complement-bypass, en normale rode bloedcellen niet.
(4) Complement-hemolysegevoeligheidstest: door het observeren van de hoeveelheid complement vereist voor hemolyse van antilichaam-gesensibiliseerde rode bloedcellen, kan het aandeel abnormale rode bloedcellen en hun gevoeligheid voor complement-hemolyse worden bepaald.
5. GPI-connexinedetectie In het algemeen kan de expressie van CD55 en CD59 in bloedcellen worden gedetecteerd door flowcytometrie-analyse met behulp van het overeenkomstige monoklonale antilichaam, dat het voordeel heeft van eenvoudige bediening in granulocyten en bloedplaatjes; en in deze twee celpopulaties Het aandeel abnormale cellen is groter dan het aandeel abnormale cellen in rode bloedcellen, wat verband houdt met de normale levensduur van abnormale granulocyten en bloedplaatjes in de bloedcirculatie. Over het algemeen komt CD59-deficiëntie het meest voor en CD16-deficiëntie is het minst gebruikelijk. Er wordt momenteel aangenomen dat het detecteren van granulocyten Of GPI-gekoppeld eiwit op erytrocyten is zeer gevoelig, specifiek en betrouwbaar.Routine imaging studies, zoals röntgenfoto's van de borst, B-echografie, aandacht voor longinfectie, galsteen en lever, splenomegalie, enz., Angiografie kan worden gevonden Veneuze trombose, hersen-CT-onderzoek kan cerebrale trombose vinden.
Diagnose
Diagnose en diagnose van paroxismale nachtelijke hemoglobinurie bij kinderen
diagnose
Volgens de klinische manifestaties van hemolytische anemie, zijn hemoglobinurie en zure hemolyse-test positief, kunnen ze worden gediagnosticeerd, voor de manifestatie van hyperplastische anemie en het bewijs van hemolyse is niet duidelijk, moet follow-upobservatie worden uitgevoerd om de diagnose te bevestigen, de huidige PNH-diagnostische criteria van China en De diagnostische criteria voor aplastische anemie-PNH-syndroom zijn als volgt.
1.PNH diagnostische criteria
(1) Klinische manifestaties: in overeenstemming met PNH.
(2) Laboratoriumtests: Ham-test, siroop-test, giffactor hemolyse-test, occult bloed in de urine (of urine-hemosiderine) en andere experimenten kunnen worden gediagnosticeerd als aan een van de volgende voorwaarden wordt voldaan:
1 of meer positief.
2 is positief, maar moet de volgende voorwaarden hebben: meer dan twee positieve of één positieve, maar de werking is normaal met een negatieve controle, de resultaten zijn betrouwbaar, onmiddellijke herhaling is nog steeds positief; er zijn andere directe of indirecte aanwijzingen voor hemolyse, er is een positieve hemoglobine Urine uiterlijk; kan andere hemolyse uitsluiten, met name erfelijke sferocytose, auto-immuun hemolytische anemie, glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G-6-PD) -deficiëntie en paroxysmale koude hemoglobinurie .
2. Diagnostische criteria voor aplastische anemie-PNH-syndroom voor de conversie van aplastische anemie naar PNH, of de conversie van PNH naar aplastische anemie, of beide kenmerken van de ziekte, zijn aplastische anemie-PNH-syndroom, wat aangeeft dat de twee ziekten opeenvolgend optreden, of Wanneer er twee kenmerken van de ziekte zijn, wat de belangrijkste klinische manifestaties zijn, kan het syndroom in vier gevallen worden onderverdeeld en moeten degenen die kunnen worden onderscheiden worden gemarkeerd:
(1) Aplastische anemie-PNH: verwijst naar de oorspronkelijke bevestiging van aplastische anemie (in plaats van de vroege diagnose van PNH), die wordt omgezet in een bepaalbare PNH. De prestaties van de aplastische anemie zijn niet duidelijk.
(2) PNH-Aplastische barrière: verwijst naar de oorspronkelijke positieve PNH (in plaats van de vierde categorie hieronder), die wordt omgezet in een duidelijke aplastische anemie, en de prestaties van PNH zijn niet duidelijk.
(3) PNH met kenmerken van aplastische anemie: dit betekent dat de klinische en laboratoriumonderzoeken aangeven dat de aandoening nog steeds op PNH is gebaseerd, maar gepaard gaat met een of meer sites met lage beenmerghyperplasie, megakaryocyten, reticulocyten zijn niet verhoogd, enz. Obstakel performer.
(4) Aplastische anemie met PNH-kenmerken: alleen klinische en laboratoriumonderzoeken toonden aan dat de zieke persoon hoofdzakelijk aplastische anemie was, maar de testresultaten met PNH waren positief.
Differentiële diagnose
De ziekte moet worden onderscheiden van aplastische anemie, auto-immuunanemie, myelodysplastisch syndroom (MDS), nutritionele megaloblastaire anemie en andere oorzaken van hemoglobinurie, meestal gebaseerd op de klinische en laboratorium van elk van de bovengenoemde ziekten Het is niet moeilijk om de kenmerken van het onderzoek te identificeren.Als de beenmerghyperplasie van de aplastische anemie laag is, en de abnormale rode bloedcellen zoals PNH kunnen worden gedetecteerd, of de klinische manifestaties van PNH en laboratoriumonderzoeken laag zijn, de beenmerghyperplasie laag is en de aplastische anemie-PNH-synthese moet worden vermoed. Sommige patiënten met MDS kunnen ook abnormale bloedcellen hebben die vergelijkbaar zijn met PNH, maar hun basiskenmerken en ontwikkeling van de ziekte worden nog steeds gedomineerd door MDS en typische hemoglobinurie of PNH lijkt zelden.
