door medicijnen veroorzaakte leverziekte
Invoering
Inleiding tot medicamenteuze leverziekte Geneesmiddelgeïnduceerde leverziekte (geneesmiddelgeïnduceerde leverziekte) wordt aangeduid als geneesmiddellever, wat verwijst naar leverschade veroorzaakt door geneesmiddelen of / en hun metabolieten. Het kan voorkomen bij gezonde mensen die geen eerdere leverziekte hebben gehad of bij mensen die ernstige ziekten hebben gehad.De leverschade die in verschillende mate optreedt na het gebruik van een bepaald medicijn, wordt lever genoemd. Momenteel kunnen ten minste 600 soorten geneesmiddelen levermedicijnen veroorzaken en de werking ervan is dezelfde als die van verschillende leverziekten bij mensen, die zich kunnen manifesteren als hepatocytennecrose, cholestase, intracellulaire microlipide-afzetting of chronische hepatitis, cirrose en dergelijke. Basiskennis Het aandeel van de ziekte: het incidentiepercentage is ongeveer 0,005% -0,008%, meestal gerelateerd aan langdurig gebruik van geneesmiddelen tegen tuberculose Gevoelige mensen: geen speciale mensen Wijze van infectie: niet-infectieus Complicaties: opgezette buik, geelzucht, ascites, levercirrose, hepatische encefalopathie
Pathogeen
Oorzaak van door geneesmiddelen veroorzaakte leverziekte
(1) Oorzaken van de ziekte
Er zijn honderden geneesmiddelen die verschillende niveaus van leverschade kunnen veroorzaken, waaronder geneesmiddelen die op het centrale zenuwstelsel werken, zoals chloorpromazine, diazepam, enz., Geneesmiddelen voor chemotherapie zoals sulfonamiden, isoniazide, rifampicine, p-aminosalicylzuur Enz., Antibiotica zoals tetracycline, erytromycine, enz., Antipyretische analgetica zoals indomethacine, fenylbutazon, acetaminophen, salicylzuur, enz., Geneesmiddelen tegen kanker zoals methotrexaat, 6-mercaptopurine 5-fluorouracil komt vaker voor; andere zoals testosteron, oestrogeen, sommige progesteron-anticonceptiva, oraal hypoglycemisch middel tolbutamide, middelen tegen schildklierkanker en bepaalde Chinese geneesmiddelen zoals gele geneeskunde, Xanthium, enz. Kan door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade veroorzaken.
(twee) pathogenese
Het geneesmiddel wordt gemetaboliseerd in de lever en een reeks metaboliserende enzymen (aangeduid als geneesmiddel-enzymen, waaronder cytochroom P-450, monooxygenase, cytochroom C-reductase, enz.) En cytosol in de microsomen op het gladde endoplasmatisch reticulum van de levercellen. Co-enzym II (gereduceerde NADPH), dat wordt geoxideerd of gereduceerd of gehydrolyseerd om de overeenkomstige intermediaire metaboliet te vormen (fase I-reactie), en vervolgens gecombineerd met glucuronzuur of andere aminozuren (fase II-reactie, dwz biotransformatie van het geneesmiddel) Het vormen van een in water oplosbaar eindproduct dat uit het lichaam wordt uitgescheiden. Het galsysteem met een molecuulgewicht van meer dan 200 in de uiteindelijke metaboliet wordt uitgescheiden door de darm en de rest wordt uitgescheiden door de nier.
Het mechanisme van door het geneesmiddel geïnduceerde leverbeschadiging kan zijn: 1 het directe toxische effect van het medicijn en zijn intermediaire metabolieten op de lever, die kan worden voorspeld; 2 de allergische reactie van het lichaam op het medicijn of de medicijn-specifieke reactie (idiosyncratie) Allergische reacties op metabolieten. Het is de immuunrespons van het lichaam op medicijnen en metabolieten of complexen die geneesmiddelen en metabolieten covalent binden aan macromoleculen in de lever. Dit type medicijn is onvoorspelbaar.
De pathogenese van het geneesmiddel lever kan de K +, Na + -ATPase op het celmembraan remmen, het opnameproces van de levercellen verstoren en de cytoskeletale functie vernietigen door de fysieke eigenschappen (viscositeit) en chemische eigenschappen (cholesterol / fosfolipidatie) van het levercelmembraan te veranderen. De vorming van onoplosbare complexen in gal leidt direct tot leverschade en kan ook selectief cellulaire componenten vernietigen, covalent binden aan sleutelmoleculen, interfereren met specifieke metabole routes of structurele processen en indirect leverschade veroorzaken.
Het voorkomen
Geneesmiddel-geïnduceerde preventie van leverziekte
1. Beheers de indicaties voor medicatie: clinici moeten bekend zijn met de prestaties van de gebruikte medicijnen en de levertoxiciteit, probeer minder of geen medicijnen te gebruiken die toxische effecten op de lever hebben.Het is gecontra-indiceerd om drugs te misbruiken en langdurig gebruik van medicijnen wanneer de indicaties onduidelijk zijn.
2. Begrijp de medicatiegeschiedenis van de patiënt: vraag de medische geschiedenis van de patiënt in detail voordat u het geneesmiddel inneemt, vooral leverziekte, dieet, blootstelling aan industriële chemische vergiften, nierziekte en allergiegeschiedenis. Voor patiënten met een geschiedenis van door geneesmiddelen geïnduceerde leverziekte, vermijd het geven van dezelfde of vergelijkbare chemische structuur. drugs.
3. Voordat u het geneesmiddel inneemt, moet u ook aandacht besteden aan de individuele toestand van de patiënt: rekening houdend met de algemene toestand, leeftijd, geslacht, fysiologische en pathologische toestand, voedingsstatus, geneesmiddeltolerantie, mentale en andere factoren, zoals patiënten met lever- en nierziekten, Voor pasgeborenen, zwangere patiënten, enz., Moet de keuze van gebruik en dosering zorgvuldig worden overwogen.
4. Overweeg de impact van comorbiditeit op de lever: patiënten met leverziekte hebben vaak infecties met pathogene factoren zoals virussen, bacteriën, schimmels en parasieten. Deze factoren en hun metabolieten kunnen de leverlast verergeren. Immunologisch gezien kunnen deze Infectie brengt vaak cellulaire immuniteit met zich mee en een groot aantal lymfokinen kan hepatocytennecrose veroorzaken, bijvoorbeeld in combinatie met ziekten van het centrale zenuwstelsel, cardiovasculaire aandoeningen, spijsvertering, endocriene en urinewegen, neemt ook de complexiteit van medicatie toe.
5. Vermijd de volgende situaties bij het gebruik van medicatie: vermijd het gebruik van medicijnen onder vasten of verhongering; vermijd voedingsstoffenarme medicijnen, vermijd het gebruik van medicijnen met hepatotoxiciteit; vermijd zwaar drinken tijdens medicatie, of neem medicijnen na het drinken; patiënten van middelbare leeftijd of ouder moeten ontgiftingsvermogen hebben Nauwgezette monitoring van veranderingen in de leverfunctie; de gebruikte medicijnen moeten langdurig worden vermeden met fenobarbital of chloorpromazine; anesthetica, slaappillen, analgetica, sulfonamiden mogen niet lang worden ingenomen.
6. Monitoring van het medicatieproces: versterk de monitoring tijdens de medicatie, let op de monitoring van verschillende toxische reacties en bijwerkingen en detecteer regelmatig bloed, urine, bilirubine, transaminase, ALP, enz., Vooral tijdens de proefperiode van nieuwe medicijnen.
7. In het verleden was er een nieuw medicijn voor chemische synthese van patiënten met een geschiedenis van medicijnallergie of allergieën. Zelfs als er geen gevallen van vergiftiging werden gemeld, was er een risico op allergische leverschade. Allergische leverschade kan optreden in biologische preparaten die dezelfde of verschillende eiwitten bevatten. Iedereen die een grote dosis of een lange tijd neemt, heeft een verhoogde kans op het ontwikkelen van allergieën; degenen die hoogwater hebben van bacteriële infecties of kort na resectie van de tumor zijn gevoelig voor allergische reacties op geneesmiddelen.
8. Gebruik of vermijd geneesmiddelinteracties om bijwerkingen te voorkomen: corticosteroïden kunnen worden gebruikt om de meeste door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade te voorkomen of te verlichten; bifenyldiester en antitumormiddelen kunnen door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade voorkomen; p-aminosalicylzuur Het kan de acetylering van isoniazide blokkeren en zijn leverschade verminderen; cysteïne kan de glutathionreserve herstellen, kan de toxiciteit van acetaminophen verminderen; vanwege de afbraak van barbital in de lever, sommige geneesmiddelen Leverbeschadiging kan verergeren in combinatie met barbituraten; het moet worden vermeden; mensen met een abnormale leverfunctie, zoals morfine, barbituraten, methionine, ammoniak, anesthetica en sterke diuretica zijn gemakkelijk om hepatische encefalopathie te induceren. Moet worden verboden; langdurig gebruik van tetracycline en corticosteroïden, gemakkelijk om vette lever te veroorzaken.
9. Stop het medicijn: stop onmiddellijk nadat het leverbeschadiging heeft plaatsgevonden.
10. Voorzorgsmaatregelen voor medicatie voor patiënten met leverziekte Wanneer de leverfunctie is aangetast, is de halfwaardetijd van het medicijn verlengd, wat accumulatie van het medicijn in het lichaam kan veroorzaken en de toxiciteit kan verhogen.Daarom moet het doseringsschema worden aangepast om de dosis te verminderen of het toedieningsinterval te verlengen, vooral voor degenen die uit de lever worden geëlimineerd. En medicijnen met meer bijwerkingen moeten op letten, zoals het gebruik van chlooramfenicol bij patiënten met leverdisfunctie, de incidentie van aplastische anemie verhoogd, patiënten met leverziekte met hartinsufficiëntie, snelle digitale supraventriculaire aritmie bij het gebruik van digitalisbehandeling, Gebruik digoxine voornamelijk uitgescheiden door de nier, en gebruik geen digoxigenine voornamelijk uitgescheiden door de lever om accumulatie van vergiftiging te voorkomen. Wanneer patiënten met leverziekte besmet zijn met tuberculose, overweeg dan om ethambutol, cycloserine, capreomycine, enz. Te gebruiken. Geneesmiddelen tegen tuberculose met weinig effect op leverschade en probeer het gebruik van isoniazide, rifampicine, pyrazinamide en andere geneesmiddelen met duidelijkere hepatotoxiciteit te vermijden.
Hepatische encefalopathie en de pre-patiënten zijn erg gevoelig voor sedativa en anesthetica, zoals diazepam, morfine, barbituraten, enz., Die gevoelig zijn voor gevaarlijke depressie van het centrale zenuwstelsel. De belangrijkste reden is niet het medicijnontgiftingseffect, maar het medicijneffect wordt versterkt. Is te wijten aan verhoogde gevoeligheid van centrale zenuwreceptoren, zoals GABA-receptoren met de ernst van leveraandoeningen, geneesmiddelen en endogene, exogene centrale neurotransmitters of pseudo-neurotransmitters concurreren voor veranderingen, bovendien kan bloed verhogen Behandelingsmethoden voor ammoniakconcentratie zoals bloedtransfusie, plasmatransfusie, eiwitafgifte en andere stikstofbevattende geneesmiddelen (zoals methionine) of geneesmiddelen die het metabolisme van het metabolisme kunnen verminderen (zoals monoamine-oxidaseremmers) kunnen ook hepatische encefalopathie induceren, die ernstig wordt aangetast door de leverfunctie. Schade aan patiënten met acetazolamide, thiazidediuretica, omdat het de uitscheiding van H + in de urine kan verminderen en de uitscheiding van NH4 kan verminderen :, de ophoping van ammoniak in het lichaam verhogen, hepatische encefalopathie induceren en bloedkalium verminderen tijdens diurese kan ook induceren Hepatische encefalopathie.
In het geval van leverdisfunctie, het gebruik van orale anticoagulantia zoals coumarines, is de remming van de stollingsfunctie duidelijker, het herstel na de intrekking is ook laat, wat te wijten kan zijn aan het vermogen van de lever om vitamines te gebruiken om trombine en andere stollingsfactoren te synthetiseren Aan de andere kant kan het ook verband houden met een toename van het vrije medicijntype en een toename van de actie.
Wanneer cirrotische portale hypertensie wordt gebruikt voor anastomose van de portale ader, kan het geneesmiddel na orale toediening door de lever worden omzeild en wordt de biologische beschikbaarheid verhoogd en wordt het effect versterkt, zoals propranolol, verapamil, enz., Terwijl sommige geneesmiddelen levermetabolisme moeten ondergaan. Geactiveerd tot een effectief medicijn, is het medicijn verminderd in leverfunctiestoornis, bijvoorbeeld, prednison moet worden omgezet in prednisolon door 11-hydroxydehydrogenase in de lever om een therapeutisch effect te bereiken. Bij patiënten met acute en chronische leverziekte, sommige Het niveau van prednisolon in plasma na orale toediening van prednison was aanzienlijk lager dan normaal.In het klinisch herstel van leverziekte was het niveau van prednisolon in het bloed aanzienlijk verhoogd na inname van prednison.Daarom zouden patiënten met leverziekte prednisolon moeten gebruiken. Prednison, bovendien, het immunosuppressieve medicijn azathioprine, anti-tumor medicijn cyclofosfamide, enz. Moeten in de lever worden geactiveerd om effectief te zijn, patiënten met leverziekte moeten op de toepassing letten, kortom, patiënten met leverziekte moeten voorzichtig zijn met het gebruik van medicijnen, medicijnen worden zelden gebruikt Juist, de dosis mag niet te groot zijn, kan niet tegelijkertijd met verschillende medicijnen worden gecombineerd, om de lever en verschillende bijwerkingen niet te verhogen.
Voor algemene geneesmiddelen is de plasmaconcentratie van het geneesmiddel veroorzaakt door leverdisfunctie vaak niet meer dan 2 tot 3. Bij afwezigheid van veranderingen in receptorgevoeligheid is de klinische betekenis van deze verandering in de concentratie van het geneesmiddel in het bloed Het is niet erg belangrijk, omdat er dergelijke individuele verschillen tussen normale mensen kunnen zijn, maar sommige medicijnen kunnen een nadelige reactie hebben bij leverfunctiestoornissen en moeten worden opgemerkt.
Complicatie
Door medicijnen veroorzaakte complicaties van leverziekte Complicaties, opgezette buik, geelzucht, ascites, cirrose, hepatische encefalopathie
Patiënten met cholestatische inflammatoire ziekte kunnen koorts, koude rillingen, vermoeidheid, misselijkheid, opgezette buik, gevolgd door geelzucht en jeuk hebben.Degenen met ernstige ziekte kunnen ascites, coagulopathie en bloeding, cirrose en hepatische encefalopathie hebben.
Symptoom
Symptomen van door geneesmiddelen veroorzaakte leverziekte Veel voorkomende symptomen Leverlaesies diffuse misselijkheid Bovenste buikpijn Levercongestie Eetlust Huid jeukende neus Haarverbranding Leveraderziekte Lever cholestatisch
Symptomen en tekenen
Er is een geschiedenis van het ontvangen van medicijnen, over het algemeen is er verlies van eetlust, ongemak in de bovenbuik, misselijkheid en andere gastro-intestinale symptomen, hepatitisachtige klinische manifestaties zoals virale hepatitis, met of zonder geelzucht, patiënten met intrahepatische cholestatische type, naast gastro-intestinale symptomen, Allen hebben geelzucht, jeukende huid, donkergele urine, lichte kleur van mest of terracottakleur, leverschade veroorzaakt door allergische reacties veroorzaakt door medicijnen, geelzucht verscheen 2 tot 4 weken na toediening, maar het kan ook binnen 1-3 dagen voorkomen Herhaalde medicatie kan onmiddellijke reactie veroorzaken.Naast geelzucht kan de patiënt gepaard gaan met koorts, uitslag, gewrichtspijn, spierpijn, enz. De lever kan gezwollen en zacht zijn en de milt kan gezwollen zijn.
Onderzoeken
Onderzoek van door geneesmiddelen veroorzaakte leverziekte
Laboratorium inspectie
(1) Serummarkers van verschillende virale hepatitis zijn negatief.
(2) serumbilirubine, transaminase, alkalische fosfatase, totaal galzuur, serumcholesterol, enz. Kunnen in verschillende mate worden verhoogd, plasma-albumine kan worden verminderd, verlengde protrombinetijd, verminderde activiteit, bloed ammoniak Verhoogde, verlaagde bloedglucose, enz., Het totale aantal witte bloedcellen nam toe (ongeveer 21%), normaal of verlaagd.
(3) Patiënten met allergische reacties hebben verhoogde eosinofilie in perifeer bloed (> 3% van 6%) en het positieve percentage van door geneesmiddelen geïnduceerde lymfocyttransformatie-test kan meer dan 50% bereiken.
Beeldvormingonderzoek
1. B-modus echografie: of het is geselecteerd, afhankelijk van de aandoening, het is nuttig voor de diagnose van leververvetting, cirrose, levertumor en leverziekte.
2. CT-onderzoek: de indicatie en de betekenis ervan zijn vergelijkbaar met B-echografie.
3. Leverbiopsie: het pathologische type leverschade kan worden bepaald, maar het is niet mogelijk om te bepalen of het wordt veroorzaakt door medicijnen.
Diagnose
Diagnose en identificatie van door geneesmiddelen veroorzaakte leverziekte
diagnose
De diagnose van door geneesmiddelen veroorzaakte leverziekte kan worden gebaseerd op de geschiedenis van medicatie, klinische manifestaties, bloed, leverfunctietesten, leverbiopsie en de effecten van ontwenning van geneesmiddelen.De diagnostische criteria voor door geneesmiddelen veroorzaakte leverziekte zijn als volgt samengevat:
1. De leverschade verschijnt binnen 1 tot 4 weken na toediening, maar het kan ook optreden na enkele maanden na inname van het medicijn.Een paar incubatietijden kunnen langer zijn.
2. De eerste symptomen kunnen koorts, uitslag, jeuk, enzovoort zijn.
3. Eosinofielen van perifeer bloed> 0,6.
4. Pathologische en klinische manifestaties van intrahepatische cholestasis of leverparenchymale celbeschadiging.
5. Positief voor macrofaag of lymfoblastische transformatietest.
6. Serologische markers van verschillende virale hepatitis zijn negatief.
7. Leverbeschadiging treedt opnieuw op na accidentele toediening van hetzelfde medicijn.
Met het bovenstaande artikel 1, plus twee van de 2 tot 7, kan worden beschouwd als door geneesmiddelen geïnduceerde leverziekte.
Differentiële diagnose
De ziekte moet worden onderscheiden van acute virale hepatitis en door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade.
Acute virale hepatitis
De basis voor de identificatie van ischemische hepatitis en virale hepatitis is:
(1) De serummarkers van verschillende hepatitisvirussen zijn allemaal negatief, maar er is een zekere moeilijkheid bij de differentiële diagnose van ischemische hepatitis bij dragers van het hepatitisvirus.
(2) De dynamische veranderingen van serumenzymen bij ischemische hepatitis en de afwijkingen van ALT en AST veroorzaakt door virale hepatitis zullen niet snel afnemen in een korte periode van tijd.
(3) Serum LDH is significant verhoogd bij ischemische hepatitis, terwijl virale hepatitis slechts licht verhoogd of niet verhoogd is.
2. Geneesmiddelgeïnduceerde leverbeschadiging De identificatie van ischemische hepatitis en geneesmiddelgeïnduceerde leverbeschadiging is voornamelijk gebaseerd op de dynamische veranderingen van serumenzymen, waarbij andere specifieke indicatoren ontbreken, en door geneesmiddelen geïnduceerde leverschade veroorzaakt door ischemische hepatitis en paracetamol. Identificatie, door de ALT / LDH-ratio te berekenen, overschrijdt de ALT / LDH-ratio van deze laatste vaak 11,25.
