Erfelijke factor XI-deficiëntie
Invoering
Inleiding tot erfelijke stollingsfactor XI-deficiëntie Erfelijke factor XI-deficiëntie is autosomaal recessief en FXI-reductie kan bloeding veroorzaken, maar de ernst van de bloeding is niet volledig evenredig met FXI-niveaus. Erfelijke stollingsfactor XI-deficiëntie werd voor het eerst beschreven in de vroege jaren 1950 door Rosenthal et al. Gebrekkige gevallen van erfelijke stollingsfactor XI (FXI). Omdat hemofilie A en hemofilie B zojuist zijn genoemd, Rosenthal noemde het geval dat hij hemofilie C vond. De ziekte is nu echter officieel "stollingsfactor XI-tekort" genoemd. Basiskennis Het aandeel van de ziekte: 0,0002% Gevoelige mensen: geen speciale mensen Wijze van infectie: niet-infectieus Complicaties: oedeem, spieratrofie
Pathogeen
Erfelijke factor XI deficiëntie etiologie
(1) Oorzaken van de ziekte
Autosomaal recessieve overerving, gebrek aan factor XI.
(twee) pathogenese
Coagulatiefactor XI (voorheen bekend als "plasma tromboplastine precursor"), bestaande uit homodimeren, heeft een molecuulgewicht van 12.500 tot 16.000, wordt gesynthetiseerd in de lever, maar is niet afhankelijk van vitamine K, FXI en verjonging met een hoog molecuulgewicht (HMWK), een huidafgevend enzym (PK) en FXI vormen samen een zogenaamde contactfactor.
Het gen dat codeert voor FXI bevindt zich op de lange arm van chromosoom 4 (4q35), dat 23 kb lang is en 15 exons en 14 introns (A tot N) bevat. Het exon 1 wordt gecodeerd als een 5'-onvertaald gebied. Het exon 2 wordt gecodeerd als een signaalpeptide van 18 aminozuren, en het exon 3 tot exon 10 codeert voor een sferisch domein gevormd door vier tandemherhalingen van 90 of 91 aminozuren van het rijpe eiwit aan het amino-uiteinde ( Apple-domein), waarin elke 2 exons coderen voor een opeenvolgende herhaling, die elk zes geconserveerde sarcosines (Cys) bevatten en de introns ertussen zijn in de vier opeenvolgende De posities in de herhaling zijn in principe hetzelfde.
De volwassen FXI in de cyclus is een homodimeer samengesteld uit twee subeenheden. De twee monomeren zijn verbonden door disulfidebindingen. Elke FXI-subeenheid-polypeptideketen bevat 607 aminozuren. Daarom bevat elke FXI-dimeer De CCP bevat 1214 aminozuren FXI wordt katalytisch gesplitst in geactiveerd FXI (FXIa) op Arg369 tot Ile370. FXIa bestaat uit twee lichte ketens en twee zware ketens.De zware keten is gedeeltelijk afgeleid van het amino-uiteinde van het zymogeen en bindt aan HMWK. Gerelateerd aan calciumafhankelijke FXI, is het lichte-ketengedeelte een enzymatisch actieve plaats, homoloog aan de serineprotease (trypsine) familie, en vier repetitieve bolvormige domeinen in de FXI-polypeptideketen, waarvan het eerste bolvormige domein is In termen van HMWK-binding is het tweede bolvormige domein betrokken bij de vorming van FXI-dimeren en is het vierde bolvormige domein betrokken bij de binding van FXI.
Het enzym actieve centrum bevat een serineproteasedomein FXI heeft een grote structurele homologie met andere serineproteasen, zoals fibrine.De aminozuursequentie van FXI is zeer homoloog met het plasma-afgevende zymogeen in plasma. (58% identiek), maar de twee functies verschillen nogal.
In circulatie is FXI een complex dat niet-covalent is geassocieerd met een agonist met een hoog molecuulgewicht, die ook is geassocieerd met een huidafgevend zymogeen Na contact met een negatief geladen oppervlak splitst FXIa FXI elk afzonderlijk. De activeringsplaats op de keten activeert FXI en de lichte keten van FXIa bevat de nodige groepen voor de katalytische groep. De zware keten is echter essentieel voor zowel agonisten met een hoog molecuulgewicht en het substraat FIX ervan, en FXIa is aanwezig in calciumionen. In het geval van geactiveerde FIX, het FXI knock-out muismodel, kunnen de muizen zich normaal ontwikkelen zonder de neiging om spontaan bloed uit te barsten.
Aangezien Asakai R et al. In 1989 voor het eerst drie genetische mutaties (type I, type II, type III) misten die erfelijke factor XI bij Ashkenazi-joden ontbonden, bleken ten minste 35 soorten geassocieerd te zijn met erfelijke stollingsfactor XI-deficiëntie. Genmutaties, waarvan 19 missense-mutaties veroorzaakt door puntmutaties, anderen zijn onzinmutaties (5 soorten), inserties of deleties van basen of nucleïnezuurfragmenten (5 soorten) en abnormale splitsingsplaatsen leiden tot abnormale mRNA-splitsing ( 6 soorten).
In sommige rassen hebben sommige genmutaties een hogere frequentie van voorkomen Type I, type II, type III en type IV mutaties zijn de belangrijkste moleculaire mechanismen van de erfelijke factor XI-deficiëntie in Ashkenazi-Joden, en type II- en type III-mutaties verklaren 49% tot 52% en 36% tot 47% van alle mutaties, de frequentie van allelen van type II-mutaties bij 531 Ashkenazi-joden was 0,0217 en de frequentie van allelen van type III-mutaties was 0,0254, die ernstig voorkwam bij Ashkenazi-joden. De waarschijnlijkheid van factor XI-deficiëntie was 0,22% en Cys38Arg was goed voor een groot deel (8/12) bij patiënten met erfelijke factor XI-deficiëntie in Basken, Frankrijk De frequentie van dit allel in de Baskische populatie was 0,005, maar Bij andere rassen werden geen soortgelijke fenomenen waargenomen.
Gewoonlijk wordt factor XI-deficiëntie veroorzaakt door een afname van de hoeveelheid FXI-synthese. Slechts enkele gevallen worden veroorzaakt door een abnormale FXI-functie. In de contactfactor is alleen factor XI deficiënt, treedt bloedingsneiging op en kan er een andere regulatie van hemostase zijn. Factoren daarom zijn FXI-waarden niet volledig consistent met klinische bloedingsprestaties, maar patiënten met lagere FXI-waarden kunnen meer vatbaar zijn voor bloeden, vooral in gebieden met hoge fibrinolytische activiteit, zoals mondholte, urinewegen, enz. Daarna is de kans groter dat bloedingen optreden. Het gebruik van aspirine is ook de oorzaak van bloedingen bij sommige patiënten. Andere mechanismen die FXI activeren, zoals FVIIa / TF-complexen, kunnen de effecten van factor XI-deficiëntie op het stollingsmechanisme en de aanwezigheid van FXI in bloedplaatjes compenseren. Moleculen kunnen een ander mogelijk compensatiemechanisme zijn. Dergelijke FXI-analogen kunnen zelfs bestaan bij patiënten met volledige FXI-deficiëntie bij bepaalde plasma's. Momenteel is het niet mogelijk om te speculeren welke patiënten met factor XI-deficiëntie meer kans hebben om bloedingen te ontwikkelen. Shanghai Ruijin Hospital Shanghai Institute of Hematology paste APTT, FXI: C en FXI: Ag toe Om een familie van erfelijke factor XI-deficiëntie, PCR-amplificatie van alle exons en flankerende intronsequenties van het FXI-gen en DNA-sequencing te diagnosticeren, is het resultaat een hybride heterozygoot type en de tweede generatie van zijn familie Heterozygoot type met enkele mutatie, maar geen klinische symptomen FXI-gen exon 7 en exon 11 coderen voor 228 en 383 aminozuurbasen. Mutatie TGG TGA (Trp228stop) en TGG TAG (Trp383stop).
Het voorkomen
Erfelijke stollingsfactor XI-preventie van tekortkomingen
Zorg voor genetische counseling, strikt voorhuwelijkse onderzoek, versterk de prenatale diagnose en verminder de geboorte van kinderen.
Complicatie
Erfelijke complicaties van factor XI-deficiëntie Complicaties, oedeem, spieratrofie
De ziekte is voornamelijk bloeding.Voor diep weefsel kan hematoom nabijgelegen bloedvaten comprimeren om weefselnecrose te veroorzaken. Compressiezenuw kan ledematen of lokale pijn, gevoelloosheid en spieratrofie veroorzaken. Compressie van bloedvaten kan ischemische necrose of congestie en oedeem van de overeenkomstige bloedtoevoer veroorzaken. Bloeden aan de onderkant van de mond, posterieure farynxwand, keel en nek kunnen ademhalingsmoeilijkheden of zelfs verstikking veroorzaken. Patiënten kunnen mogelijk bloed niet volledig opnemen als gevolg van herhaalde gewrichtsholte bloeding, resulterend in chronische ontsteking, synoviale verdikking, fibrose, kraakbeen degeneratie en necrose, uiteindelijk gewrichtsstijfheid, misvorming, perifere spieratrofie, resulterend in beperkte normale activiteiten.
Symptoom
Erfelijke stollingsfactor XI-deficiëntiesymptomen Veel voorkomende symptomen Coagulopathie huid ecchymosis na tandextractie bloeden meer dan neusbloeding postpartum bloeding hematurie aangeboren X-factor deficiëntie
De bloeding veroorzaakt door factor XI-tekort is zeer mild, subcutane ecchymose, neusbloedingen, overmatig menstruatiebloed, hematurie, postpartum bloeding en postpartum bloeding zijn de meest voorkomende. Gezamenlijke bloedingen en intramusculaire bloeding zijn zeer zeldzaam. Het is vermeldenswaard dat FXI-activiteit de ernst van de bloeding vermindert. Niet volledig relevant, sommige patiënten met verminderde FXI zullen geen coagulopathie ondergaan wanneer ze een operatie ondergaan, maar sommige patiënten kunnen ernstige postoperatieve bloedingen hebben, waarvoor een groot aantal alternatieve behandelingen nodig is, als een patiënt niet overmatig bloeden tijdens daaropvolgende chirurgie Fenomeen en vervolgens coagulopathie treden mogelijk niet meer op wanneer u opnieuw een operatie ondergaat. Een onderzoek naar klinische bloedingen bij patiënten met factor XI-deficiëntie in de Iraanse bevolking wees uit dat FXI minder dan 1% tot 5% was en FXI minder dan 6% tot 30%. Er was geen significant verschil in de snelheid van ernstige bloedingen zoals spierbloeding of gewrichtsbloeding (ongeveer 25%). De meest voorkomende bloeding bij factor XI-deficiëntie was orale en postoperatieve bloeding en ongeveer 50% van de patiënten had bloedingen. Het mechanisme van factor XI-deficiëntie bij patiënten met FXI-activiteit en klinische manifestaties is nog niet duidelijk en de mogelijke oplossingen zijn De methode voor het detecteren van FXI-activiteit op basis van de APTT-test in vitro geeft niet de echte FXI-hemostasisfunctie in vivo weer. Er wordt verondersteld dat FXI en bloedplaatjesintercropping (APTT-experimenten dit fysiologische proces niet aantonen) de bepalende factor XI-deficiëntie is. Een belangrijke factor in de ernst van klinische bloedingen bij patiënten.
Onderzoeken
Onderzoek van erfelijke stollingsfactor XI-deficiëntie
1. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) is verlengd, terwijl protrombinetijd (PT) normaal is en langdurige APTT kan worden gecorrigeerd voor plasmafractie van strontium of aluminiumzoutadsorptie.
2. De diagnose factor XI-deficiëntie vereist detectie van FXI-activiteit (FXI: C) en antigeen (FXI: Ag) niveaus. Bevriezen en ontdooien kunnen contactfactoren activeren en de APTT-deficiëntie van factor XI aanzienlijk verkorten. Daarom moet bij het uitvoeren van gerelateerde tests deze worden genomen. Vers plasma verzameld in plastic reageerbuizen wordt gebruikt als een monster.Het referentiebereik van FXI is 72% tot 130%, het FXI-niveau van homozygoten is minder dan 1% tot 15% en het niveau van heterozygote FXI ligt tussen 20% en 70%. Volgens het plasma FXI: C-niveau is het verdeeld in ernstig tekort (0% tot 20% van het normale niveau) en gedeeltelijke tekort (30% tot 70% van het normale niveau) .De FXI-detectie varieert sterk tussen laboratoria. Daarom is er twijfel. Gevallen moeten herhaaldelijk worden getest.
Diagnose
Diagnose en identificatie van erfelijke stollingsfactor XI
De diagnose is gebaseerd op klinische bloedingsverschijnselen, genetisch type en laboratoriumtesten en de FXI: C-test of de Biggs-tromboplastinetest kan de diagnose bepalen.
Factor XI-deficiëntie moet worden onderscheiden van andere normale PT, APTT langdurige milde hemorragische ziekte. De specifieke detectie van FXI kan duidelijk worden gediagnosticeerd. Lupus-anticoagulans kan ook normale PT, ATTT-verlenging en factor XI-deficiëntie hebben. Na het mengen van normaal plasma en te testen plasma kan de eerdere APTT-verlenging niet worden gecorrigeerd, de laatste kan weer normaal worden en er zijn ook gevallen van factor XI-deficiëntie veroorzaakt door auto-antilichamen gemeld. Ernstige bloedingen kunnen optreden bij patiënten met FXI-antilichamen. .
