Erfelijke elliptocytose
Invoering
Inleiding tot erfelijke elliptische polycytemie Erfelijke ellipsoïdose is een erfelijke ziekte die wordt gekenmerkt door een toename van ovale cellen in perifeer bloed tot meer dan 25%. Normale mensen kunnen een klein aantal elliptische rode bloedcellen in het perifere bloed hebben, maar niet meer dan 15%, en bij patiënten met erfelijke neutropenie zijn de cellen ten minste 25%, vaker meer dan 75% en zelfs meer Tot 90%. De verhouding van de transversale diameter tot de longitudinale diameter van de elliptische rode bloedcellen overschrijdt niet 0,78. Patiënten met erfelijke ellipsoïde hyperplasie hebben hemolyse en slechts 10% tot 15% van de patiënten met hemolytische anemie treedt klinisch op. Basiskennis Het aandeel van de ziekte: 0,002% Gevoelige mensen: geen speciale mensen Wijze van infectie: niet-infectieus Complicaties: hemolytische bloedarmoede, geelzucht, splenomegalie, galstenen
Pathogeen
Oorzaken van erfelijke elliptische polycytemie
Oorzaak:
Gewone HE is meestal autosomaal dominant, een paar is autosomaal recessief en SAO en HPP zijn autosomale genetische ziekten.
pathogenese:
1. Moleculaire laesies De primaire laesie van HE is een afwijking van het membraanskelet, voornamelijk met betrekking tot het eiwit in de horizontale richting van het membraanskelet, namelijk: membraan contractiel eiwit-membraan eiwit-4.1 eiwit-membraan contractiel eiwit, in normale celmembraan, membraancontractie Meer dan 90% van het eiwit is aanwezig in tetrameervorm (-keten en -keten vormen een dimeer, twee dimeren vormen een tetrameer door koppeling) en het dimeer is niet groter dan 5%. In het celmembraan van HE-patiënten is het membraan Het gehalte aan contractiel eiwit is meestal normaal, maar de structuur is abnormaal, kan niet met elkaar worden verbonden, voornamelijk in de vorm van dimeer (normale mensen vertegenwoordigen slechts 5% tot 8%), kunnen geen tetrameren vormen en de stabiliteit van membraanskelet zonder tetrameer wordt verminderd. Het gehalte aan dimeer in het membraan is direct gerelateerd aan de instabiliteit van het membraan.Door de reden dat het membraankrimpeiwit geen tetrameer kan vormen, kan de membraaneiwitafwijking worden onderverdeeld in:
1 membraancontractiel eiwit (inclusief alfaketen en bèta-keten) is abnormaal;
24.1 eiwitafwijking;
3 Bloedglycoproteïne C (of D) is abnormaal, 70% tot 80% van HE heeft een of meer van de bovengenoemde membraaneiwitafwijkingen.
(1) Membraan contractiel eiwit: Membraan contractiele eiwitafwijking wordt veroorzaakt door de gelijktijdige tekortkoming van -keten, -keten of beide ketens. -ketenafwijking is de meest voorkomende. Er zijn meer dan 20 mutaties gevonden en -ketenmutatie vindt voornamelijk plaats op N-terminal I. Een van de 106 aminozuren in het gebied veroorzaakt een verandering in de hydrolyseplaats van trypsine. Dit fragment wordt kleiner en beïnvloedt het koppelingspunt tussen de dimeren en kan geen tetrameer vormen. De I / 74-mutatie leidt bijvoorbeeld tot . Het aminozuur van het N-terminale deel van de keten wordt gehydrolyseerd om een onvolledige a-keten te vormen met een molecuulgewicht van 74 kD (normaal MW: 80 kD), en de I / 65-mutatie vormt een -keten met een molecuulgewicht van 65 kD. Deze onvolledige -ketens en -ketens kunnen een dimeer vormen. Ze kunnen echter niet worden gekoppeld om tetrameren te vormen. Dergelijke afwijkingen worden veroorzaakt door genetische mutaties. Onlangs kan het II-gebied van de alfaketen ook abnormaal zijn en 20% tot 30% van asymptomatische HE wordt veroorzaakt door dergelijke mutaties. Met andere woorden, de abnormaliteit van de a-keten bepaalt het koppelvermogen van de dimeer, d.w.z. de verhouding van dimeer tot tetrameer en het gehalte aan dimeer in het membraan is positief gecorreleerd met de klinisch ernstige ziekte.Al vanuit dit oogpunt is I / 74 het zwaarst. I / 50 of I / 40 seconden, I / 65 opnieuw, of de alfakettingafwijking klinisch verschijnt De vorm hangt ook af van de totale hoeveelheid membraancontracterend eiwit in het membraanskelet en het aandeel van abnormaal membraancontracterend eiwit. In het algemeen type HE is de totale hoeveelheid membraancontracterend eiwit normaal; het gehalte dimeer is laag en het abnormale membraankrimpeiwit is verantwoordelijk voor de totale hoeveelheid membraancontracterend eiwit. 25% tot 50%; in HPP is de totale hoeveelheid contractiele proteïnen van het membraan verminderd (kan met 30% worden verminderd), het gehalte aan dimeer is hoog, bijna alle contractiele proteïnen van het membraan zijn abnormaal en de afname van het gehalte aan membraancontractiele eiwitten in HPP kan te wijten zijn aan alfaketensynthese. De gereduceerde of alfaketen wordt afgebroken voorafgaand aan binding aan de bèta-streng.
Een andere vorm van -ketenafwijking is de LELY-mutatie (allel met lage expressie van het -kettinggen), en de -LLY-mutatie vormt een -keten met een molecuulgewicht van slechts 40 kD, zonder het vermogen om te binden aan de -keten, en het belangrijkste defect is het -ketengen. Het 45e intron heeft een afwijking die invloed heeft op mRNA-splitsing, waardoor een deel van het 46e exon wordt overgeslagen, zodat dit segment niet kan worden uitgedrukt, en dit is precies het sleutelsegment dat is gekoppeld met de -keten. Deze alfaketen is niet effectief. Er is echter over het algemeen geen klinische manifestatie, omdat de vorming van normale -keten de -keten ver overtreft, zelfs als een deel van de -keten niet effectief is, heeft het geen effect, maar als andere mutaties van het -ketengen worden gecombineerd, kunnen er andere duidelijke elliptische erytrocytlaesies zijn. Bij sommige mensen kunnen ALLEEN dragers zo hoog zijn als 36% tot 51%.
De abnormaliteit van de C-terminus van de -keten kan ook de vorming van tetrameren beïnvloeden.De puntmutatie van de -streng is zelden zinvol in heterozygoten, maar in homozygoten kan het voor de hand liggende atypische cellen veroorzaken. Bovendien kunnen anomalieën in de -keten ankers beïnvloeden. Eiwitbinding.
(2) Zone 4.1-eiwitafwijking: 20% tot 40% van HE wordt veroorzaakt door 4.1-eiwitdeficiëntie en een klein deel is 4.1-eiwitstoornis De normale functie van 4.1-eiwit is het versterken van de binding van membraancontractiel eiwit aan actine. De abnormaliteit ervan kan de stabiliteit van het membraanskelet beïnvloeden.In heterozygoten is het 4.1-eiwit met ongeveer de helft verminderd.De klinische manifestatie is normale HE of sferoïdale HE met milde hemolyse.In homozygoten kan 4.1-eiwit volledig deficiënt zijn. In het geval van HPP met duidelijke hemolyse wordt de mate van 4.1-eiwitgebrek geassocieerd met verminderde celvervormbaarheid en verhoogde mechanische fragiliteit.
(3) abnormale bloedgroep glycoproteïne C: bloedgroep glycoproteïne C en D (D is een variant van C) veroorzaakt door HE is zeer zeldzaam, de klinische is over het algemeen gebruikelijk type HE, de symptomen zijn licht, de osmotische fragiliteit is licht toegenomen, eigenlijk is het licht Mate van recessieve sferische HE, elliptische cellen uit perifeer bloed zijn zeldzaam of ontbreken zelfs, rode bloedcellen zonder bloedgroep glycoproteïne C hebben vaak een tekort aan eiwit P55 en 4.1 eiwitgehalte is ook verlaagd, gebrek aan bloedgroep glycoproteïne A of B rode bloedcelmorfologie en functie Ze zijn allemaal normaal.
(4) Anderen: orale cel HE (Zuidoost-Aziatische ovale erytrocytose) wordt voornamelijk geassocieerd met zone-3-eiwitafwijkingen Er is gevonden dat 27 nucleotiden afwezig zijn in het DNA dat codeert voor het 3-eiwit, wat resulteert in een zone 3-eiwit. De 400e tot 408e aminozuren op de kruising van de cytoplasmatische en transmembraangebieden zijn verloren.
Veranderingen in HE-membraaneiwitten zijn gerapporteerd in verschillende landen Miraglia et al. (1994) rapporteerden dat van de 61 HE's in 28 families in Italië, 18 (29%) een gedeeltelijke eiwitdeficiëntie van 4.1 had en 31 (51%) een dimerisatie van de contractiele eiwitten. 12 gevallen (20%) vertoonden geen afwijkingen, 4.1 eiwitdeficiëntie was milder en membraancontractiele eiwitdimers namen in ernst toe, ernst was gerelateerd aan dimeer hoeveelheid en membraan contractiel eiwitgehalte; Van de 16 gevallen van HE die werden gerapporteerd in Japan (1994), waren 13 gevallen gedeeltelijk deficiënt in 4.1-eiwit, en de mutatie van de -keten van membraancontractiel eiwit was zeldzaam, maar 2 van de 7 gevallen die wereldwijd werden gemeld, waren in Japan.
2. Mechanisme van ellipsoïdale rode bloedcelvorming Het mechanisme van HE die elliptische rode bloedcellen vormt, is onduidelijk. Normale rode bloedcellen kunnen elliptische cellen vormen tijdens het ouder worden. HE rode bloedcellen kunnen alleen ovale, kernvormige rode bloedcellen en erytrocyten vormen nadat ze zijn vrijgelaten uit het beenmerg in de bloedcirculatie. De reticulocytenmorfologie is normaal. Normale rode bloedcellen kunnen ook een elliptische vorm hebben wanneer ze door capillairen of onder afschuifkracht passeren. Zodra ze door capillairen of externe krachten verdwijnen, kunnen ze terugkeren naar normale morfologie. Experimenten bewijzen dat dit mechanische effect Als de duur te lang is, kunnen de vervormde rode bloedcellen niet naar de normale vorm terugkeren.Dit suggereert dat wanneer de rode bloedcellen worden blootgesteld aan externe kracht, het membraane skelet eiwit geleidelijk opnieuw kan verbinden, waardoor de celmorfologie verandert, maar het kan worden hersteld en het erytrocyt membraaneiwit van HE-patiënten wordt verondersteld. Er is een defect in de horizontale verbinding.Daarom verbindt het membraane skeleteiwit onder invloed van een bepaalde afschuifkracht zich en wordt het een elliptische cel na de microcirculatie, maar de externe kracht kan niet worden hersteld na normale verwijdering en de stabiliteit van het membraanskelet wordt verzwakt. , is bevestigd: zeker gerelateerd aan eiwitafwijkingen van het membraanskelet Cellen gemakkelijk gebroken door een externe kracht, en dus hoe ernstiger de ziekte en gevormde cellen werden cellen meer verstoord.
Volgens HE-analyse van 113 families in 61 families, wezen Lecomte et al. Erop dat de mate van hemolyse gerelateerd is aan het aandeel membraam contractiele proteïne dimeer. Meer dan 40% tot 50% heeft vaak ernstige hemolyse, waarvoor splenectomie nodig is; Hoeveel hangt af van de mutatieplaats, evenals het gehalte van het membraan-krimpende eiwit in het membraan.De toename van de mechanische brosheid van het membraan is gerelateerd aan de toename van het gehalte aan dimeren die geen tetrameren vormen, terwijl de vervormbaarheid van de erytrocyt gerelateerd is aan de hoeveelheid membraan-krimpend eiwit. Wat betreft de relatie met de morfologie van rode bloedcellen, het lijkt erop dat de alfa "I / 65" -mutant het grootste aantal elliptische rode bloedcellen heeft.
In elk type HE worden de meeste elliptische rode bloedcellen vernietigd in de milt en een klein deel wordt vernietigd in de lever en het beenmerg, wat kan verklaren dat splenectomie hemolyse kan verminderen.
Het voorkomen
Erfelijke elliptische polycytemie preventie
Geen bloedarmoede of slechts milde bloedarmoede, vereist over het algemeen geen behandeling. Als de hemolyse ernstig is, kan milt-snijdende erfelijke elliptische polycytemie hemoglobine en reticulocyten bijna normaal herstellen. De abnormale vorm van rode bloedcellen werd echter duidelijker na splenectomie. Aangezien sommige van de zuigelingen en kinderen HIJ zelf kunnen worden verlicht of verlicht, moet de splenectomie worden overwogen na de leeftijd van 3 en is het beter om de milt te hebben, bij voorkeur na de leeftijd van 5 jaar. Asymptomatische of slechts milde bloedarmoede heeft weinig effect op de gezondheid en vereist geen behandeling. Als er duidelijkere hemolytische anemie is, moet splenectomie worden uitgevoerd. De kenmerken van ovale rode bloedcellen bestaan nog steeds na splenectomie, maar hemolyse kan worden gestopt of verminderd, hemoglobine kan weer normaal worden en complicaties veroorzaakt door chronische chronische hemolyse, zoals cholelithiasis, kunnen worden voorkomen.
Complicatie
Erfelijke complicaties van elliptische polycytemie Complicaties hemolytische anemie geelzucht milt galsteen
Hemolytische hemolytische bloedarmoede, geelzucht, splenomegalie, kunnen worden gecompliceerd door galstenen en aplastische bloedarmoede door zuivere rode bloedcellen tijdens chronische hemolytische bloedarmoede.
Symptoom
Erfelijke elliptische polycytemie symptomen veel voorkomende symptomen erytrocytose hemolytische anemie rode bloedcel misvorming
Het belangrijkste kenmerk van HE is dat de ovale bloedcellen in het perifere bloed meer dan 25% zijn, maar de klinische symptomen en hematologische veranderingen zijn heel verschillend in verschillende soorten HE. Omdat er onvoldoende correlatie is tussen klinische manifestaties en moleculaire laesies, Klinische classificatie kan alleen worden uitgevoerd op basis van klinische prestaties en laboratoriumtests.
Gewoon (of licht) HIJ is de meest voorkomende, vooral in Afrikaanse populaties, die overwegend erfelijk zijn, heterozygote dragers zijn asymptomatisch, geen bloedarmoede, geen splenomegalie en de reticulocyten zijn licht verhoogd, maar zelden meer dan 3%. Perifere bloedplaat ovale toename van erytrocyten, vaak meer dan 40%, moleculaire laesies zijn meestal membraansamentrekking eiwitdefecten, gevolgd door 4.1 eiwitdefecten, zeer weinig glycoproteïne C-tekort in de bloedgroep, 10% tot 15% van het gemeenschappelijke type HE heterozygoten kunnen tegelijkertijd Er is een membraancontractie-eiwit a "LELY" geërfd, dus er is duidelijke hemolyse, elliptische rode bloedcellen en gebroken rode bloedcellen die overeenkomstig zijn toegenomen, homozygoot algemeen type HE is ernstig ziek, met het volgende type (HPP).
Erfelijk door warmte geïnduceerd polymorfisme (HPP) is zeldzaam, is een recessieve overerving, membraancontractie-eiwit zelf is ernstig deficiënt in de verbinding, matige tot ernstige hemolytische anemie, zichtbare gebroken rode bloedcellen, vervormde rode bloedcellen, rode bloedcellen zijn gevoelig voor warmte (45 tot 46 ° C is gebroken, normale rode bloedcellen moeten 49 ° C zijn), ernstige membraankrimp wordt ook verminderd, splenectomie kan de bloedarmoede verminderen maar kan de bloedarmoede niet volledig corrigeren.
Sferische elliptische polycytemie is een zeldzame somatische dominante ziekte met dubbele kenmerken van HS en HE.Het komt vooral voor in Europa.Het heeft milde tot matige bloedarmoede.Het kan worden gezien in ronde ovale cellen en een beetje in bloed. Sferische rode bloedcellen, verhoogde osmotische fragiliteit, in tegenstelling tot andere soorten HE waar hemolyse optreedt, is er hemolyse maar er zijn over het algemeen geen abnormale cellen en rode bloedcelfragmenten in de bloedfilm. Moleculaire laesies bij andere patiënten zijn onbekend.
Ovale erytrocytose in Zuidoost-Azië is een somatische dominante ziekte, die tot 30% kan oplopen bij inheemse mensen in Melanesië, Indonesië, Maleisië, Filippijnen, enz., Maar zeldzaam in andere gebieden is deze ziekte heterozygoot (puur De morfologische kenmerken van bloedcellen waarin zygoten niet kunnen overleven, zijn dat sommige rode bloedcellen een staafvorm hebben die het centrale met licht bevlekte gebied tot twee doorkruist. Het ontbreken van 9 aminozuren) veroorzaakt door aggregatie in het membraan, het Plasmodium kan deze harde cel niet binnendringen, het vreemde is dat de celvervormbaarheid slecht is, maar alleen milde hemolyse, in het algemeen geen bloedarmoede.
Onderzoeken
Onderzoek van erfelijke elliptische polycytemie
1. Rode bloedcelmorfologie: de vorm van volwassen rode bloedcellen in het perifere bloed is elliptisch, ovaal, staafvormig of worstvormig. De verhouding van de transversale diameter tot de longitudinale diameter van de cellen is minder dan 0,78 en het aantal is groter dan 25%. Bovendien zijn er in de bolvormige HE nog steeds Kleine sferische rode bloedcellen en kleine ovale cellen; in HPP is een groot aantal abnormale cellen te zien; in orale cellulaire HE zijn er veel celmembranen met stijve celmembranen, met staafvormige segmenten in het midden van de cellen, en reticulocyten en kernvormige rode bloedcellen in normale morfologie.
2. Brosheidstest: osmotische fragiliteit van erytrocyten is meestal normaal bij normaal type HE en neemt toe bij patiënten met sferoïdale HE, HPP en ernstige HE. De mate van toename is gerelateerd aan de verhouding van sferische cellen en atypische cellen. De bolvormige cellulaire HE nam toe en de toevoeging van glucose of ATP werd slechts gedeeltelijk gecorrigeerd. Onder invloed van mechanische afschuifkrachten waren de erytrocytmembranen van gewone HE en HPP vatbaar voor scheuren (slechte membraanstabiliteit, verhoogde mechanische breekbaarheid), terwijl orale cellulaire HE De rode bloedcellen zijn stabiel en de vervormbaarheid van de rode bloedcellen van elk type HE is verminderd.
3. Thermische instabiliteitstest: normale rode bloedcellen scheuren en membraancontractie-degeneratie van eiwitten bij 49-50 ° C, terwijl HPP-erytrocyten verschijnen bij 45-46 ° C, maar de thermische instabiliteitstest is niet specifiek, membraancontractie-eiwit Andere HE's veroorzaakt door kettingdefecten zijn soms positief, terwijl enkele typische HPP's negatief zijn.
4. Analyse van erytrocytmembraaneiwit, de volgende afwijkingen kunnen worden gevonden door het erytrocytmembraaneiwit te analyseren met behulp van SDS-PAGE:
14.1 eiwitgebrek of migratie-afwijkingen;
2 membraancontractiele eiwitdeficiëntie (voornamelijk gezien in HPP);
3 -keten van membraaneiwit of -keten met abnormaal molecuulgewicht, SDS-PAGE gecombineerd met andere methoden kan kwantitatieve analyse van membraaneiwitcomponenten uitvoeren.
5. Niet-denaturerende gelelektroforese-analyse met lage ionsterkte van membraancontractiel eiwit: De verhouding dimeer en tetrameer membraancontractiel eiwit in erytrocyt membraanskelet kan met deze methode worden gevonden Normale mens, 90% -95% van het contractiele eiwit van het membraan is Tetramer, terwijl hij in HE is, neemt de dimeerinhoud toe.
6. Analyse van trypsine gehydrolyseerde fragmenten van membraancontractiele eiwitten: HE-tot expressie gebrachte membraan contractiele eiwitten werden geanalyseerd door planaire gelelektroforese na trypsinehydrolyse en gehydrolyseerde fragmenten met abnormale grootte en migratiesnelheid werden gevonden.
7. Moleculair biologische methoden: moleculair biologische methoden kunnen worden gebruikt om membraaneiwitten met mutaties direct te detecteren.
Diagnose
Diagnose en diagnose van erfelijke elliptische polycytemie
diagnose
Volgens klinische manifestaties, morfologie van rode bloedcellen en familieonderzoek kan de overgrote meerderheid van HE duidelijk worden gediagnosticeerd, de overgrote meerderheid van ovale rode bloedcellen van HE perifeer bloed is groter dan 25%, in het algemeen tot 60% tot 90%, staafcellen kunnen 10% overschrijden, Ovale rode bloedcellen kunnen ook worden gevonden bij sommige normale mensen, maar het aantal is zelden meer dan 15%, meestal minder dan 5%, en staafcellen zijn zeldzaam.
Differentiële diagnose
Ovale rode bloedcellen kunnen ook worden gevonden in andere bloedsysteemaandoeningen zoals: ijzertekort, myelofibrose, myeloïde bloedarmoede, myelodysplastisch syndroom, megaloblastaire bloedarmoede, thalassemie, pyruvaatkinase-deficiëntie, enz., Maar de bovengenoemde ziekten behalve ellips Buiten de rode bloedcellen zijn er vele andere speciaal gevormde cellen en klinische symptomen. Het is niet mogelijk om HE en de bovengenoemde ziekten te identificeren op basis van het aantal ovale rode bloedcellen. De meest betrouwbare basis is familieonderzoek.
