erfelijke fibrinogeendeficiëntie
Invoering
Inleiding tot erfelijke fibrinogeengebrek Erfelijke fibrinogeengebrek omvat fibrinogenemie en hypofibrinogenemie. Erfelijke afibrinogenemie is een zeer zeldzame ziekte die sinds het eerste casusverslag in 1920 in ongeveer 150 gevallen is gevonden. Erfelijke hypofibrinogenemie werd voor het eerst gemeld in 1935. Momenteel zijn ongeveer 40 gevallen in de literatuur gemeld. Veel zogenaamde hypofibrinogenemieën zijn echter eigenlijk abnormale fibrinogenemie met verminderd circulerend fibrinogeen. Basiskennis Het aandeel van de ziekte: 0,0003% Gevoelige mensen: geen speciale mensen Wijze van infectie: niet-infectieus Complicaties: intracraniële bloeding
Pathogeen
Oorzaak van erfelijke fibrinogeengebrek
(1) Oorzaken van de ziekte
Meestal autosomaal recessief of dominant erfelijk fibrinogeengebrek.
(twee) pathogenese
Fibrinogeen is een macromoleculair glycoproteïne met 2964 aminozuren met een molecuulgewicht van 340.000. Een symmetrische dimeer samengesteld uit A, B, 3-polypeptideketens verbonden door disulfidebindingen tussen de ketens, dwz ACys28, Cys8 en Cys9. (Aa, B, ) 2, (A, B, ). Bovendien speelt een disulfidebinding bestaande uit ACys36 in een monomeer en een ander monomeer, CC65, ook een sleutelrol bij het vormen van een dimeer molecuul.
A, B 3-polypeptideketens synthetiseren hun voorlopereiwitten (inclusief 19, 30, 26 signaalpeptiden) in de lever door onafhankelijke polyribosomen, excisie van signaalpeptiden in het ruwe endoplasmatisch reticulum, hydrofobe reactie en disulfide Na de bindingvorming en dergelijke wordt het gevouwen, geassembleerd tot een volwassen dimeermolecuul en uiteindelijk geglycosyleerd en gedeeltelijk gefosforyleerd en extracellulair afgescheiden.
In het rijpe fibrinogeen-dimeermolecuul bestaat het centrale gebied (E-gebied) uit de aminoterminus van zes polypeptideketens, die een disulfidebinding (DSK) vormen; de twee perifere gebieden (D-gebied) zijn samengesteld uit B-ketens en De carboxylterminal van de keten is samengesteld en het carboxyleinde van de Aa-keten is teruggevouwen om deel te nemen aan de structuur van het E-gebied. Het E-gebied en het D-gebied zijn verbonden door een gestreepte structuur (gewonden spoelgebied) en het gewonden spoelgebied wordt gevormd door Aa-, Bp- en Y3-ketens. De alfa-helixstructuur bestaat uit ongeveer 110 aminozuurresiduen en de disulfidebinding aan beide uiteinden van het gewikkelde spiraalgebied is kritisch voor de vorming van de gerijpte dimere structuur van het fibrinogeenmolecuul.
In het gemeenschappelijke pad van coagulatie splitst trombine eerst fibrinogeen, twee amino-eindgroepen van de A-ketenArgl6-Gly17 geven een paar fibrinepeptide A (FPA) vrij en vormen fibrinemonomeer I (FMI); opnieuw kraken van fibrinogeen 2 De B-keten amino-terminus Arg14-Gly15 geeft een paar fibrinepeptide B (FPB) vrij om fibrinemonomeer II (FM2) te vormen, op welk tijdstip de moleculaire structuur van fibrinogeen wordt gewijzigd van (A, B, ) 2 ( , , ) 2, waarbij de polymerisatieplaats van fibrinemonomeer wordt blootgelegd, waarbij een onstabiel oplosbaar fibrinemonomeer (SFM) wordt gevormd door de niet-covalente binding van het ED-gebied, het DD-gebied en de randrand bij de activering Onder invloed van coagulatiefactor XIII (FXIIIa) en Ca2, verknopen fibrinemonomeren (SFM) elkaar om stabiel oplosbaar fibrine te vormen en de vorming van bloed wordt erdoor omgeven om een stevige hemostatische trombus te vormen.
Fibrinogeen heeft ook een plaats die bindt aan het bloedplaatjesmembraan glycoproteïne GPIIb-IIIa, waardoor bloedplaatjesaggregatie wordt bemiddeld en synergistisch fungeert als een hemostatisch effect.
De fibrinogeen Aa-, Bp-, y3-polypeptideketens worden gecodeerd door respectievelijk drie onafhankelijke genen FGA, FGB, FGG, geconcentreerd in het gebied van 4q28 ~ 4q31 ongeveer 50 kb, en de volgorde van de drie genen van 5 'tot 3' is De FGG-, FGA-, FGB- en FGA-genen zijn 5,4 kb lang. Onder fysiologische omstandigheden kunnen twee verschillende transcripten worden gegenereerd vanwege verschillende splitsing aan het 3'-uiteinde: 98% tot 99% van de bevolking wordt gesplitst in 5 exons en 1 % ~ 2% kan E-transcripten van 6 exons produceren.Het FGB-gen is 8,2 kb lang, met 8 exons en gerangschikt in omgekeerde volgorde.Het FGG-gen is 8,4 kb lang en heeft 10 exons.
Wanneer fibrinogeen is verminderd en disfunctioneel, zijn fibrinogeengenen aanwezig, maar fibrinogeensynthese, secretie of intracellulaire behandeling van het eindproduct zijn abnormaal, wanneer het nieuw gesynthetiseerde fibrinogeen normaal niet wordt uitgescheiden. De retentie in het ruwe endoplasmatische reticulum van hepatocyten kan leiden tot leverziekte.
Uitsluiting van het muis-ketengen in dierexperimenten kan resulteren in de deletie van alle drie de strengen fibrinogeen Er is geen duidelijke afwijking in de embryonale ontwikkeling van de knock-out muizen, maar er zijn 1/3 van de muizen bij de geboorte. Aanzienlijke bloedingen traden op.De belangrijkste bloedingsplaats omvatte buikholte, huid en gewrichtsholte. Omdat bloedingen plaatsvonden bij de geboorte, kan dit worden beheerst. Daarom kunnen de meeste muizen, hoewel er herhaalde bloedingen optreden, volwassen worden, maar de vrouwtjes zijn klein. De rat kon geen normale zwangerschap uitvoeren.
Bij echte hypofibrinogenemie zijn de twee allelen van fibrinogeen van de patiënt normaal. De twee genen zonder fibrinogenemie zijn daarentegen heterozygoot, de ene normaal en de andere Afwijkingen, of fibrinogenemia of hypofibrinogenemia, fibrinolyse-systeem en andere coagulatieroutes volledig normaal zijn, er mag geen activering in het lichaam zijn om het bloedstollingsmechanisme, fibrinogeenconsumptie of afbraak te activeren Bovendien zijn de drie onafhankelijke genen , en in het fibrinogeengen op chromosoom 4 aanwezig bij patiënten zonder fibrinogenemie, wat leidt tot het moleculaire mechanisme van fibrinogeenvrij. Het is niet helemaal duidelijk dat fibrinogenemie een autosomaal recessieve erfelijke ziekte is en veel gevallen worden veroorzaakt door naaste familieleden.
De meest voorkomende genmutatie die leidt tot fibrinogenemie is de splitsingsmutatie van het FGA-gen IVS4 + 1G> T, dat wil zeggen dat de eerste base G van het FGA-gen intron 4 wordt vervangen door T, waardoor het intron 4 wordt gewijzigd De geconserveerde sequentie van de 5'-splitsingsverbinding beïnvloedt de binding ervan aan U1snRNP, wat uiteindelijk leidt tot abnormale splitsing van het FGA-gen. Shanghai Institute of Hematology, Shanghai Ruijin Hospital vond een familie van erfelijke afibrinemia, FgFGA-gen van de vaderlijke familie. Op de kruising van sub-intron 3 wordt AGTA of GTAA verwijderd en ontbreken de andere leden van de moederfamilie.De proband is een complexe heterozygoot van deze twee mutaties.
De relatie tussen genotype en fenotype van fibrinogeenvrij is niet zeker.In het algemeen geldt dat hoe meer fibrinogeengen wordt afgekapt, hoe lager het fibrinogeenniveau, wat resulteert in lage of geen fibrinogenemie, maar hetzelfde Genotypes kunnen ook verschillende fenotypes produceren.In het algemeen zijn bij sommige patiënten met fibrinogenemie, hoewel sommige screeningstests, zoals APTT, een duidelijke abnormale bloedingstijd hebben, klinische manifestaties van bloeding niet ernstig. Dit fenomeen is consistent met het fenomeen dat wordt waargenomen bij fibrinogeen knock-out muizen, maar er is geen significante toename van de kans op een miskraam bij zwangere vrouwen zonder fibrinogenemie in de kliniek, en zelfs trombose bij sommige patiënten. Het mechanisme kan verband houden met abnormale aggregatie van intravasculaire bloedplaatjes.
Het voorkomen
Erfelijke preventie van fibrinogeengebrek
1. Placentale ruptuur en postpartum bloeding kunnen ook worden waargenomen bij deze vrouwen.Als er geen alternatieve behandeling wordt gegeven, zullen de meeste vrouwen zonder fibrinogenemie een vroeggeboorte hebben en sommige kunnen in het eerste trimester zijn (de eerste 3). Abortus treedt op in de maand en fibrinogeen suppletie kan een zeker preventief effect hebben.
2. Heparine kan worden gebruikt om het optreden van bloedstolsels te voorkomen.
Complicatie
Erfelijke complicaties van fibrinogeengebrek Complicaties intracraniële bloeding ruptuur
De belangrijkste doodsoorzaak is gelijktijdige intracraniële bloeding bij zuigelingen en jonge kinderen Bloeding kan optreden in elk deel van het kind, soms bloeden is fataal en patiënten met erfelijke fibrinogenemie hebben een risico op spontane miltruptuur. .
Symptoom
Erfelijke symptomen van fibrinogeengebrek Veel voorkomende symptomen Coagulatiefactor functiestoornis Coagulopathie interne bloeding
Hoewel het bloed van patiënten zonder fibrinogenemie normaal niet stolt, maar zelden bloedingen optreedt, en fatale bloedingen kunnen optreden bij patiënten met verminderde fibrinogenemie, maar in veel gevallen Het is veel lichter dan hemofilie en er wordt geen fibrinogenemie gediagnosticeerd als gevolg van bloedingen in de navelstrengwortel Klinische manifestaties omvatten gastro-intestinale bloedingen en mucosale bloedingen, zoals overmatige menstruatiebloedingen.
Hoewel 20% van de patiënten met fibrinogenemie gewrichtsbloeding heeft gehad, zijn de ernst en de gevolgen niet zo goed als die van hemofiliepatiënten. De kans op het ontwikkelen van trombotische ziekte bij patiënten die fibrinogeenvervangingstherapie krijgen, is groter dan die van normale mensen. Het mechanisme is nog steeds onduidelijk.Tenzij de fibrinogeenwaarden lager zijn dan 50 mg / dl, ontwikkelen patiënten met hypofibrinogenemie in het algemeen geen spontaan bloed.Deze patiënten kunnen in feite patiënten zijn met lage abnormale fibrinogenemie. .
Onderzoeken
Onderzoek van erfelijke fibrinogeengebrek
1. Prothrombinetijd (PT), geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) en stollingstijd zijn verlengd en afwijkingen in deze tests kunnen worden gecorrigeerd door toevoeging van normaal plasma.
2. De specifieke detectie van circulerend fibrinogeenantigeen in plasma is een specifiek onderzoek naar fibrinogeenvrij.
3. De afwezigheid van fibrinogeen in bloedplaatjes is ook een specifieke test voor fibrinogeenvrij.
4. Perifeer bloed In de meeste gevallen zal het aantal bloedplaatjes niet lager zijn dan 100 × 109 / L, witte bloedcellen, rode bloedcellen, hemoglobine is normaal.
5. Slechte bloedplaatjesaggregatie.
6. De bloedingstijd is verlengd.
Patiënten met fibrinogenemie met overgevoeligheid voor de huid ontwikkelen geen verharding omdat hun daaropvolgende reacties de accumulatie van subcutaan fibrinogeen vereisen, dus vertonen ze alleen huiderytheem onder de werking van allergenen, in het echt Bij patiënten met laag fibrinogeen zijn de plasmafibrinogeenspiegels ongeveer half normaal, maar bij sommige patiënten kunnen lagere expressieniveaus worden waargenomen.
Diagnose
Diagnose en identificatie van erfelijke fibrinogeengebrek
diagnose
Op basis van een positieve familiegeschiedenis kunnen klinische prestaties worden gediagnosticeerd in combinatie met laboratoriumtests.
Differentiële diagnose
Erfelijke fibrinogeengebrek moet zorgvuldig worden geïdentificeerd met verworven fibrinogeengebrek, wat vaker voorkomt bij leverziekte of verspreide intravasculaire coagulatie (DIC), omdat asparaginase de leversynthese van fibrinogeen kan blokkeren, dus Fibrinogeen kan verminderd zijn na het aanbrengen van asparaginase en patiënten met aplastische anemie zijn ook gevoelig voor hypofibrinogenemie bij patiënten die antithymocyte globuline (ATG) en glucocorticoïden krijgen.
