primaire fibrinolyse
Invoering
Inleiding tot primaire fibrinolyse Primaire fibrinolyse (primaire fibrinolyse), ook bekend als primaire fibrinolyse, is te wijten aan een abnormale toename van de activiteit van het fibrinolytische systeem, wat leidt tot voortijdige, overmatige vernietiging van fibrine en / of uitgebreide afbraak van stollingsfactoren zoals fibrinogeen, en Bloeden is een soort fibrinolytische hyperactiviteit (fibrose). Basiskennis Het aandeel van de ziekte: 0,002% Gevoelige mensen: geen speciale mensen Wijze van infectie: niet-infectieus Complicaties: intracraniële bloeding, bloed in de ontlasting, hematurie
Pathogeen
Oorzaak van primaire fibrinolyse
(1) Oorzaken van de ziekte
In theorie is het belangrijkste verschil tussen primaire fibrinolyse en secundaire fibrinolyse dat de eerstgenoemde alleen een grote hoeveelheid plasmine produceert, meestal als gevolg van een verhoogde plasminogeenactivator, terwijl de laatste in grote hoeveelheden trombine wordt geproduceerd. Op basis van de vorming van fibrinolytische enzymen is de werkelijke betekenis van primaire fibrinolyse in feite zeer zeldzaam, de primaire fibrinolyse kan worden onderverdeeld in aangeboren en twee verworven, klinisch de meerderheid.
1. Congenitale 2-anti-plasmine (2AP) mist een zeldzame autosomaal recessieve hemorragische ziekte Sinds het eerste rapport in 1989 zijn slechts 10 gevallen gemeld vanwege de normale bloedplaatjesfunctie en bloedstollingstest. Artsen denken zelden aan deze ziekte en homozygote patiënten hebben vaak een volledig tekort aan 2AP-antigeen en activiteit.
2. Er zijn slechts enkele meldingen van aangeboren plasminogeen activator remmer-1 (PAI-1) tekort, die kunnen worden samengevat in de volgende typen:
(1) Het niveau van PAI-1-antigeen is normaal, maar mist activiteit: in 1989 rapporteerden Sehleef et al de eerste 76-jarige mannelijke patiënt die tijdens zijn leven herhaaldelijk trauma en postoperatieve bloedingen leed. Zijn moeder had postpartum bloedingen en routinematige stollingstests (inclusief De fibrinogeenconcentratie is normaal, maar de lysisduur van euglobuline wordt verkort, het serum PAI-1-antigeenniveau is normaal, de activiteit is verminderd en weefselplasminogeenactivator (t-PA) gebonden aan PAI-1 in volbloed en serum Verlaagde serumplasminogeen- en 2AP-niveaus zijn laag, dit geval is het enige geval van gerapporteerd normaal PAI-1-antigeenniveau maar functionele defecten.
(2) Gebrek aan PAI-1-antigeen en activiteit: in 1992 meldden Fay et al een geval van een 9-jarig meisje dat op de leeftijd van 3 jaar een klein trauma en postoperatieve bloedingen had herhaald en haar grootvader en grootvader hadden vergelijkbare ervaringen, stolling en bloedplaatjesfunctie. Normaal, 2AP-niveau is normaal, plasma-t-PA-antigeenniveau is normaal, PAI-1-antigeen en activiteit in plasma en bloedplaatjes worden niet gedetecteerd, DNA-sequentieanalyse toont TA-insertie aan het 3'-uiteinde van exon 4, zodat het vroeg verschijnt De terminatiecode en de abnormaliteit van de genstructuur maken het RNA extreem onstabiel In vergelijking met het wildtype PAI-1 heeft het gesynthetiseerde eiwitmolecuul 169 aminozuren verwijderd aan de C-terminus, inclusief het actieve centrum arginine 346-methionine 347, en de patiënt is homozygoot. Vier van zijn ouders en zes broers en zussen waren heterozygoot, maar geen van hen vertoonde bloedingen.
(3) PAI-1-antigeen en activiteit in plasma zijn afwezig, maar PAI-1-antigeen en activiteit in bloedplaatjes zijn normaal of gedeeltelijk ontbreekt Dieval et al. In 1991 werd een 36-jarige patiënt gemeld. Herhaald klein trauma en postoperatieve bloeding vanaf de kindertijd, gegeven amino Capronzuur kan bloedingen, coagulatie en bloedplaatjesfunctietests corrigeren, alleen fibrinogeengehaltes zijn laag, euglobuline-lysetijd is verkort, plasminogeen, 2AP en D-dimeer niveaus zijn normaal, plasmin-2AP complex Negatief, t-PA-antigeen zijn normaal, maar activiteit is verhoogd en bijna alle t-PA is in vrije vorm, vormt zelden een complex met PAI-1, PAI-1-antigeen en de activiteit ervan wordt niet gedetecteerd in plasma, maar in bloedplaatjes Het PAI-1-antigeen en de activiteit zijn normaal en PAI-1 kan worden afgegeven wanneer bloedplaatjes aggregeren.De studie suggereert dat PAI-1 in plasma en bloedplaatjes verschillende kenmerken hebben en PAI-1 in bloedplaatjes alleen onvoldoende is om normale hemostase te handhaven. Een kleine hoeveelheid zeer actieve PAI-1 in plasma is nodig voor normale hemostase.In 1993 rapporteerden Lee et al een geval van een 63-jarige man die herhaalde episodes van bloeding had en het bloeden vertraagde vanaf de kindertijd.Alle routine stollingstesten waren normaal behalve DIC, 2AP-tekort Of abnormale fibrinogenemie, het plasma PAI-1-antigeen en de activiteit van de patiënt ontbreken, het niveau van PAI-1-antigeen en activiteit in bloedplaatjes is ongeveer 1/2 van de normale, lage concentratie PAI-1 in plasma is niet genoeg Neutralisatie van t-PA in de bloedcirculatie veroorzaakte normale maar verhoogde activiteit van t-PA-antigeen, leidend tot hyperfibrinolyse. Onderzoek van 7 familieleden van de patiënt gaf aan dat PAI-1-deficiëntie autosomaal was geërfd.
3. Verhoogde congenitale plasminogeenactivator Er is geen melding gemaakt van verhoogde congenitale u-PA-waarden Congenitale t-PA-waarden zijn zeldzaam en het genetische type is onduidelijk Booth et al. Meldden een mannelijke patiënt in 1983. Hij leed ernstige bloedingen na een operatie, zoals een klein trauma en tandextractie, en stierf uiteindelijk aan spontane intracraniële bloeding op 46-jarige leeftijd. De stollingsfactor en de bloedplaatjesfunctie van de patiënt waren normaal.
4. Trombolytische therapie Als een teveel aan t-PA, urokinase of streptokinase bloedingscomplicaties kan veroorzaken, is dit te wijten aan de overmatige productie van fibrinogeen in de afbraakcyclus van plasmine die primaire fibrinolyse veroorzaakt.
Ernstige leverziekte (35%):
Het is de meest voorkomende oorzaak van primaire fibrinolyse.In ernstige leverziekte, vooral wanneer het zich ontwikkelt tot cirrose, kunnen sommige aan fibrinolytica gerelateerde eiwitten, zoals plasminogeen en 2AP, aanzienlijk worden verminderd, wat mogelijk te wijten is aan eiwitsynthese. Bovendien kan de lever onder normale omstandigheden de t-PA-, u-PA- en t-PA-PAI-1-complexen verwijderen.In cirrose worden de plasma-t-PA- en u-PA-niveaus veroorzaakt door een verminderde klaring. Verhoogde, PAI-1 niveaus zijn verlaagd, wat gedeeltelijk kan verklaren waarom plasminogeen bij cirrose is verminderd maar fibrinolyse is verbeterd.
Tumor (20%):
Adenocarcinoom (vooral prostaatkanker, pancreaskanker), acute promyelocytaire leukemie (APL) en andere tumorcellen kunnen plasminogeenactivator afgeven, waarvan u-PA gebruikelijk is, deze spontane fibrinolyse van tumorcellen De activiteit kan primaire fibrinolyse bevorderen, een grote hoeveelheid plasmine produceren, 2AP consumeren en het plasmine 2AP-complex in de bloedsomloop detecteren.
Chirurgie en trauma (15%):
Prostaat, pancreas, baarmoeder, eierstok, placenta, long, schildklier en andere weefsels bevatten overvloedige t-PA. Wanneer tumoren optreden in deze organen, trauma of chirurgie, wordt fibrinolyse veroorzaakt door de afgifte van t-PA in het bloed. Trauma en chirurgie kunnen fibrinolyse veroorzaken als gevolg van de afgifte van u-PA in het bloed Sommige giffen hebben directe activering van fibrinolyse of hebben proteolytische activiteit, die fibrinogeen kan veranderen door fibrinogeen te verlagen en 2AP-niveaus te verlagen. Systemische activiteit kan bij een beet snel snel hevig bloeden.
Overig (10%):
Vruchtwater heeft een sterke procoagulans en fibrinolytische activiteit. Bij vruchtwaterembolie kan bloeding worden veroorzaakt door fibrinolyse. Er wordt gezegd dat extracorporale circulatie primaire fibrinolyse kan induceren. Het mechanisme is onbekend en kan extracorporale circulatie zijn. Apparatuur, abnormaal bloedvatoppervlak en versnelde bloedstroom activeren het fibrinolytische systeem, hypotensie en shock veroorzaakt door verschillende redenen, bloedstasis en weefselhypoxie kunnen de afgifte van t-PA uit endotheelcellen bevorderen, wat ook tot fibrinolyse leidt. Mogelijke oorzaak.
(twee) pathogenese
Vanwege het verlies van 2AP-remming, is de activiteit van plasmine in het lichaam abnormaal verhoogd en lost de hemostatische trombus voortijdig op, wat leidt tot bloedingsneiging. Eenmaal bloeden, is het vaak zwaarder, meestal traumatisch of bloeden enkele uren na de operatie, spontaan uit bloed, heterozygote patiënten De meeste zijn asymptomatisch of slechts licht hemorragisch, en er zijn meldingen van afwijkingen van 2AP-moleculen, dat wil zeggen dat het antigene niveau van 2AP in plasma normaal is, maar de activiteit van het remmen van plasmine is aanzienlijk verminderd. Moleculair biologische studies hebben aangetoond dat dit een genetische mutatie is die de activiteit van 2AP veroorzaakt. Eén alanine werd ingebracht in de 10 aminozuurresiduen aan de N-terminal van het centrum, zodat 2AP niet langer anti-plasmine-activiteit heeft, en in plaats daarvan een substraat wordt voor plasmine. De klinische manifestaties zijn gevoelig voor kneuzingen van de huid en langdurige postoperatieve bloeding. .
De plasminogeenactivator in het bloed is aanzienlijk verhoogd. Deze activator is zowel fysiologisch als immunologisch vergelijkbaar met t-PA. Hoewel er geen vrij plasmine wordt gedetecteerd in het bloed, kan fibrinolyse altijd worden gedetecteerd in het bloed. Enzyme-2AP-complex, plasma PAI-1-antigeenniveau is normaal, maar beperkt tot de huidige technologie, PAI-1-activiteit wordt niet gemeten, het circulerende bloed van de patiënt blijft fibrine of fibrinogeen oplossen, zijn bloedstolsel Opgelost binnen 6 uur, namen fibrinogeenniveaus af, fibrinogeen-geassocieerde antigeenniveaus bleven aanzienlijk stijgen, en wanneer t-PA abnormaal was verhoogd, fibrine voortijdige oplossing en fibrinogeenafbraak als gevolg van massale vorming van plasmine Veroorzaakt bloedingen.
De meeste wetenschappers zijn van mening dat APL-bloeding voornamelijk wordt veroorzaakt door DIC en secundaire fibrinolyse, maar sommige auteurs hebben aangetoond dat hoewel APL-patiënten ernstige bloedingen hebben, er geen duidelijk bewijs is van trombinevorming en massale consumptie van stollingsfactoren zoals fibrinogeen. Ze geloven dat, hoewel leukemiecellen stoffen met procoagulante activiteit kunnen afgeven, intravasculaire coagulatie niet ernstig is, dus het verbruik van stollingsfactoren zoals fibrinogeen wordt niet de directe oorzaak van bloeding, integendeel, patiënten hebben duidelijke systemische vezels. Het laboratoriumbewijs van ontbinding is bovendien, anders dan bij secundaire DIC-fibrinolyse, de vorming van plasmine bij APL-patiënten meestal gerelateerd aan u-PA, terwijl de eerste meestal te wijten is aan schade aan de endotheelcellen, een grote hoeveelheid t-PA die in het bloed wordt afgegeven. Naast de afgifte van u-PA geven APL-promyelocytische cellen leukocytenelastase vrij die 2AP inactiveert.
Het voorkomen
Primaire preventie van fibrinolyse
Beheers actief de primaire ziekte en verminder de predisponerende factoren. Besteed aandacht aan rust, werk en rust.
Complicatie
Primaire fibrinolyse-complicaties Complicaties, intracraniële bloeding, hematurie
Geen complicaties.
Symptoom
Symptomen van primaire fibrinolyse Vaak voorkomende symptomen Abnormale baarmoederbloedingen Aambeien Aambeien Bloeden Bloeding Huidbloedingen Na tandextractie Bloeding is geen hemorragische hemoptysis Bloed vaginaal bloeden Interne bloeding
Voornamelijk voor bloeding, meestal spontane of kleine traumatische bloeding in het hele lichaam.Het wordt gekenmerkt door huidstagnatie en grote ecchymose.De punctieplaats, chirurgische wond en tand die lekt na tandextractie gaan vaak gepaard met slijmvliesbloeding. Neusbloeding, bloedend tandvlees, ernstige gevallen kunnen viscerale bloeding hebben, zoals: hematemesis, bloed in de ontlasting, hemoptysis, hematurie, vaginale bloeding en zelfs intracraniële bloeding.
Naast de bloedingsprestaties hebben patiënten met verworven primaire fibrinolyse de overeenkomstige klinische manifestaties van de primaire ziekte Patiënten met congenitale primaire fibrinolyse hebben vaak herhaalde traumatische of postoperatieve bloedingen. De patiënt had een familiegeschiedenis van abnormale bloedingen.
Onderzoeken
Onderzoek van primaire fibrinolyse
1. Gemeenschappelijke screeningstest voor fibrinolytica
(1) Oplostijd van hele bloedstolsels: de eenvoudigste test voor het detecteren van de verbetering van fibrinolytische activiteit. Onder normale omstandigheden kan de bloedstolsel binnen 48 uur krimpen bij 37 ° C, maar er zijn geen tekenen van oplossing, als bloedstolsels binnen 8 uur De aanwezigheid van lysis duidt op een toename van de systemische fibrinolytische activiteit, maar deze methode maakt geen onderscheid tussen fibrinolyse vanwege de hoge plasminogeenactivator of vrije plasmine in plasma.
(2) euglobulinestoltijd: euglobuline bevat fibrinogeen, plasminogeen, plasminogeenactivator en andere actieve componenten van het fibrinolytische systeem, dat slechts een kleine hoeveelheid PAI-1 bevat, produceert in principe geen remming Functie, onder normale omstandigheden, is de oplostijd van euglobulinestolsel> 90 min en kan de fibrinolyse aanzienlijk worden ingekort. Als een lage concentratie aminocapronzuur wordt toegevoegd aan de test, kan het de plasminogeenactivator remmen, maar remt het de vrije Plasmin, daarom, als de verkorting van de oplostijd van het euglobulinestol wordt gecorrigeerd na de toevoeging van aminocapronzuur, geeft dit aan dat de fibrinolyse kan worden veroorzaakt door een toename van plasminogeenactivator. Als het niet kan worden gecorrigeerd, suggereert het vrije plasmine. toegenomen.
(3) Oplossingstest van fibrineplaat: het testplasma wordt aan de fibrineplaat toegevoegd en na incubatie wordt het gebied waar de fibrineplaat is opgelost waargenomen en vergeleken met het normale menselijke plasma kan worden beoordeeld of er al dan niet fibrinolyse is, indien in de vezel De toevoeging of afwezigheid van plasminogeen in de eiwitplaat kan ook onderscheiden of fibrinolyse wordt veroorzaakt door een toename van plasminogeenactivator of een toename van vrij plasmine. Bovendien kan de verwarmde fibrineplaat ook worden gebruikt om Het principe is dat de plasminogeenactivator niet hittebestendig is.
De voordelen van de bovengenoemde drie tests zijn dat de werking eenvoudig is en het mogelijk is om aan te geven of er binnen een paar uur systemische fibrinolyse is. De laatste twee methoden kunnen worden verbeterd om te bepalen of de plasminogeenactivator wordt verhoogd of de vrije plasmine wordt verhoogd. Van geen van de drie methoden kan echter worden bevestigd dat het primaire of secundaire fibrinolyse is.
2. Laboratoriumtests die de productie van plasmine weerspiegelen
(1) Bepaling van plasmine: het is moeilijk om vrij plasmine in circulerend bloed te detecteren. Alleen in sommige gevallen, zoals vruchtwaterembolie, wordt het in korte tijd geproduceerd wanneer een grote dosis plasminogeenactivator wordt geïnjecteerd. Het plasmine kan het remmende vermogen van a2AP in de circulatie overschrijden om vrij plasmine te detecteren.
(2) Bepaling van plasminogeen: Wanneer actieve plasmine in het lichaam wordt geproduceerd, worden de plasminogeenwaarden in plasma aanzienlijk verlaagd.
(3) Bepaling van het plasmine 2AP-complex: 2AP is de belangrijkste plasmine-remmer, die snel een complex kan vormen met plasmine dat in de bloedcirculatie wordt geproduceerd. Onder normale omstandigheden is er slechts een kleine hoeveelheid plasmine 2AP in de bloedsomloop. Verbindingen, indien aanzienlijk verhoogd, zijn sterke aanwijzingen voor plasmaproductie.
(4) Bepaling van 2AP: Wanneer een grote hoeveelheid plasmine in het lichaam wordt geproduceerd, wordt 2AP in plasma verminderd als gevolg van consumptie. Op dit moment is het noodzakelijk om de aanwezigheid of afwezigheid van 2AP-synthese uit te sluiten, wat belangrijk is voor de diagnose van aangeboren 2AP, als de synthesefunctie normaal is. Wanneer de fibrinolyse-episode stopt of de plasminogeenactivator wordt gestopt, kan 2AP binnen 48 uur snel weer normaal worden.
(5) Bepaling van (oorspronkelijke) afbraakproducten van fibrine (FDP): FDP; is een product van fibrinolytische afbraak van fibrine en / of fibrinogeen. Daarom duidt een toename van FDP op de vorming van een nieuw fibrinolytisch enzym. Eenvoudig te doen, maar kan geen onderscheid maken tussen fibrinogeenafbraakproducten en fibrineafbraakproducten.
3. Bepaling van plasminogeenactivator en plasminogeenactivatorremmers, inclusief de bepaling van antigenen en activiteiten zoals t-PA, u-PA en PAI-1, is met name belangrijk voor de diagnose van congenitale fibrinolyse.
4. Andere onderzoeken van trombinetijd (TT), protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) kunnen worden verlengd omdat plasmine fibrinogeen, factor V en factor VIII kan degraderen, enz. Coagulatiefactor heeft bovendien FDP een anticoagulerend effect.
Afhankelijk van de aandoening, klinische manifestaties, symptomen, tekenen, ervoor kiezen om bloed, urine routine, ECG, B-echografie, X-ray, CT, MRI biochemie en andere tests te doen.
Diagnose
Diagnose en identificatie van primaire fibrinolyse
diagnose
De diagnose van primaire fibrinolyse vereist een uitgebreide analyse van klinische verschijnselen en laboratoriumtests. Eerst moet worden bepaald of er hyperfibrinolyse is en vervolgens bepalen of het primaire fibrinolyse is.
Primaire fibrinolyse en fibrinolyse secundair aan DIC hebben vergelijkbare klinische manifestaties.Omdat de laboratoriumindicatoren niet duidelijk zijn, is de klinische diagnosesnelheid beperkt. Algemeen wordt aangenomen dat de zogenaamde primaire fibrinolyse is gebaseerd op de afwezigheid van trombine. Wat fibrinolyse betreft, missen de laboratoriumindicatoren nog steeds biochemisch bewijs.In het algemeen zijn het aantal bloedplaatjes, protamine-paracoagulatietest en anticoagulase III-waarden normaal, wat aangeeft dat de plasmaplasmine niet is verhoogd. Vanwege trombine-activiteit verschilt het van DIC secundaire fibrinolyse.Het aantal bloedplaatjes in de index is ook gerelateerd aan de primaire ziekte, niet aan een specifieke index.
Momenteel is de diagnose van deze ziekte gebaseerd op klinische manifestaties, laboratoriumtests en laboratoriumondersteunde onderzoeken, uitgebreide analyse en nu gecombineerd met relevante binnenlandse en buitenlandse literatuur, als volgt samengevat.
Klinische manifestatie
1 Er zijn basisziekten die gemakkelijk primaire fibrinolyse kunnen veroorzaken;
2 klinische bloedingsymptomen, zoals: neus, mond, spijsverteringskanaal, urinewegbloeding, prikplaats en / of chirurgische wonden bloeden.
2. Laboratoriumonderzoek
1 fibrinogeengehalte is aanzienlijk verlaagd;
2 Oplostijd van euglobuline is aanzienlijk verkort;
3 fibrine (oorspronkelijke) afbraakproducten verhoogd;
4 plasminogeen in plasma nam af en activiteit in plasmine nam toe;
52-anti-plasmine is verminderd.
3. Aanvullende laboratoriuminspectie
1 trombine tijd, gedeeltelijke tromboplastine tijd, antitrombine III zijn normaal;
2 fibrinepeptide BI ~ 42 toegenomen;
3 euglobuline-oplossingstijd inductietest, zoals: A. straalarm 10 ~ 12min, B. injectie DDAVP (0.4g / kg), opgelost in 0,9% natriumchloride-injectie 50 ~ 100 ml, intraveneuze bolusinjectie 10 ~ 12min C. Het injecteren van adrenaline, een van de bovenstaande methoden, kan de afgifte van t-PA uit lokale vasculaire endotheelcellen induceren, de oplostijd van euglobuline verkorten en het plasma-t-PA-antigeen en levende delen verhogen.
Differentiële diagnose
De klinische manifestaties van primaire fibrinolyse en secundaire fibrinolyse lijken erg op elkaar, en de oorzaken zijn grotendeels hetzelfde.De identificatie van de twee hangt voornamelijk af van laboratoriumtests, maar in klinisch werk is het soms moeilijk om identificatie te maken, veel zogenaamde Primaire fibrinolyse is eigenlijk secundaire fibrinolyse geïnduceerd door DIC.
In theorie heeft primaire fibrinolyse alleen experimenteel bewijs voor de productie van plasmine, terwijl secundaire fibrinolyse zowel experimenteel bewijs voor de productie van trombine als plasmine bevat. Tests voor trombinegeneratie en stollingsfactorconsumptie moeten normaal zijn, bijvoorbeeld vanwege de afwezigheid van pathogene trombinegeneratie, theoretisch, plasma 1 + 2 (afbraakproducten van protrombineactivering) en fibrinepeptide A ( Het door trombine afgebroken fibrinogeenproducerende fragment nam niet toe en het niveau van antitrombine was normaal; de protamine para-stollingstest was negatief vanwege de afwezigheid van fibrinemonomeervorming; tenzij de leverziekte werd gecombineerd, was het aantal bloedplaatjes normaal, Bovendien is D-dimeer een fragment geproduceerd door fibrinolytische afbraak van fibrine, dat de vorming van trombine reflecteert en de vorming van plasmine reflecteert. Daarom is D-dimeer in primaire fibrinolyse Mag niet toenemen.
