hepatolenticulaire degeneratie
Invoering
introductie Hepatolenticulaire degeneratie, ook bekend als de ziekte van Wilson, werd voor het eerst gemeld door Wilson in 1911. Dit is een autosomaal recessieve erfelijke ziekte die veel voorkomt bij adolescenten en een aangeboren kopermetabolische aandoening is. Voor het eerst gemeld en beschreven door Wilson, is het een soort cirrose veroorzaakt door erfelijke kopermetabolismestoornis en een hersendegeneratieziekte die voornamelijk bestaat uit basale ganglia. Klinisch zijn leverschade, extrapiramidale symptomen en pigmentring van het hoornvlies de belangrijkste manifestaties. Vroege (vooral pre-symptomatische) diagnose en tijdige en definitieve behandeling leiden vaak tot hetzelfde leven en dezelfde levensduur als gezonde mensen.
Pathogeen
Oorzaak van de ziekte
(1) Oorzaken van de ziekte
Hepatolenticulaire degeneratie is een autosomaal recessieve erfelijke ziekte.Het aangetaste gen is betrokken bij de stoornis van het kopermetabolisme en is nauw verbonden met het esterase D-gen op het chromosoom en het retinoblastoma-gen.
(twee) pathogenese
De pathogenese van WD omvat de vermindering van galexcretie, ceruloplasminesynthesestoornissen, lysosomale defecten, metaalprion-genafwijkingen en regulatie van genafwijkingen.Tegenwoordig zijn de meeste van de twee voorgaande theorieën door de meeste wetenschappers onderschreven.
1. De barrière van de kopermetabolismesynthese
De meeste laboratoriumexperimenten met 64Cu over het kopermetabolisme in vivo hebben aangetoond dat vermindering van serumcululoplasmine de belangrijkste reden is voor koperaccumulatie in WD. Het gebrek aan ceruloplasmine is echter niet volledig opgehelderd. Volgens de ceruloplasmine-elektroforese ontdekte Bichtrrich dat de normale volwassene bestaat uit ongedifferentieerde ceruloplasmin D, die wordt omgezet in ceruloplasmin C door peptidase in de lever, en vervolgens 80% ceruloplasmin C en 20% koper. Het cyanoproteïne D vormt ceruloplasmine, terwijl de WD-patiënt alleen ceruloplasmine D heeft, en bijna geen deel C, wat leidt tot ceruloplasminesynthesestoornis.
2. Biliaire koperuitscheidingsstoornis
Normale volwassenen moeten elke dag 2 tot 5 mg koper uit voedsel absorberen. Nadat koperionen het lichaam zijn binnengekomen, worden de meeste van hen eerst gecombineerd met albumine om koper direct te laten reageren, dat naar de lever wordt getransporteerd en naar verschillende globulinen in levercellen wordt overgebracht. Het is de 2-globuline die stevig bindt aan ceruloplasmine (koper met indirecte reactie). In het algemeen is de totale hoeveelheid koper in plasma 90% tot 95% in de vorm van ceruloplasmine. Slechts ongeveer 5% koper is los gebonden aan albumine, aminozuren en polypeptiden. De laatste gaat vrij door het celmembraan en plasmakoper in alle organen. Met uitzondering van uitwisseling, worden de meeste lysosomen uit de ontlasting genomen via het galkanaal en wordt een kleine hoeveelheid uitgescheiden door de urine. Dat wil zeggen, het koper dat door normale mensen uit voedsel wordt opgenomen, in aanvulling op de fysiologische behoeften van het lichaam, wordt het overtollige koper meestal uitgescheiden uit de gal in het galkanaal. Frommer nam het voortouw bij het meten van het kopergehalte in het duodenale sap van 8 patiënten met WD en 10 patiënten in de controlegroep. Er werd gevonden dat de WD-groep aanzienlijk lager was dan de controlegroep. Er werd gesuggereerd dat de galwegen koperbarrière een belangrijke oorzaak was van koperophoping bij WD-patiënten.
Koper is een essentieel sporenelement in het menselijk lichaam en fungeert als een prothetische groep om deel te nemen aan de synthese van vele belangrijke biologische enzymen. Normale volwassenen nemen dagelijks 2 tot 5 mg koper uit de voeding, waarvan ongeveer 30% wordt geabsorbeerd in de maag aan de bovenkant van de maag, de twaalfvingerige darm en jejunum. De meeste van hen zijn losjes gebonden aan albumine en komen in de levercellen. In de levercellen zijn koper en 2-globuline stevig. Gecombineerd met ceruloplasmine (CP) heeft CP oxidase-activiteit en is het donkerblauw, en het resterende koper is gebonden aan andere speciale kopereiwitten. De dagelijkse galafscheiding van normale mensen is ongeveer 1200 g. Ongeveer 70% van de CP is aanwezig in het plasma en de rest is aanwezig buiten de bloedvaten. 90% tot 95% van het koper in de bloedcirculatie bindt zich aan de CP. CP heeft belangrijke fysiologische functies en kan worden gebruikt als donor van koper om deel te nemen aan de synthese van cytochroom C en andere kopereiwitten.Het heeft een ferro-oxidase-functie, oxideert ijzer tot een ijzerrijke toestand en reduceert zuurstof tot water. Het resterende koper wordt via gal, urine en zweet uit het lichaam uitgescheiden. Bij patiënten met WD, ceruloplasminesynthesestoornis, nam meer dan 90% van de patiënten met serum-CP aanzienlijk af, maar het gehalte aan lever anterior ceruloplasmine (Apo-CP) en normale structuur, wat suggereert dat biochemische aandoeningen voorkomen in de lever Apo-CP en koperbinding, CP-synthesestoornissen zijn de fundamentele genetische defecten van deze ziekte. Intrahepatische kopermetabolismestoornis veroorzaakt serum CP-synthesestoornis, resulterend in lager serumkoper en CP, verhoogde urinaire koperexcretie, verminderde galwegenkoper, overmatige koperafzetting in lever, hersenen, nier en hoornvlies, maar ongeveer 5% van Wilson Het is moeilijk om de normale serum-CP-waarden bij patiënten uit te leggen.
In de afgelopen jaren is vastgesteld dat het CP-gen zich op chromosoom 13 (13q14-21) bevindt en meerdere mutanttypen heeft.De expressie CP is een 132 kD glycoproteïne, dat bestaat uit 1046 aminozuurresiduen en bestaat uit een enkele polypeptideketen gecombineerd met zes verschillende soorten koperionen. Er waren geen afwijkingen in de precursors van ceruloplasmine bij WD-patiënten en er was geen verandering in genen en expressieproducten.Vanuit genetisch oogpunt kon WD-serum CP niet significant worden verlaagd. Genmutaties hebben duidelijke genetische heterogeniteit.De mutatiemethoden omvatten conversie (A G), transversie (C G), deletie (CCC CC) en insertie (T TT), waaronder C G transversie is de meest voorkomende. De resulterende aminozuurveranderingen (zoals histidine naar glutaminezuur, asparaginezuur naar serine) en frameshift-mutaties, de tot nu toe gevonden mutaties betreffen het functionele ATPase-gebied. Mutaties in het WD-gen veroorzaken veranderingen in de functie van het P-type ATPase (ook bekend als ATP7B) .De belangrijkste functie van ATP7B is kopertransport, gedeeltelijk of volledig functieverlies en het onvermogen om overtollige koperionen uit de cellen te transporteren, waardoor de afzetting van koperionen in specifieke organen en weefsels wordt veroorzaakt. Veroorzaken de ziekte.
Er is een raciaal verschil in de moleculaire pathogenese van WD Het hoogfrequente mutatiepunt van het ATP7B-gen bij Europese en Amerikaanse patiënten is exon 14 en bevindt zich in het fosforylatiegebied van het ATP7B-gen en het ATP-bindende gebied. De gemiddelde energie zorgt ervoor dat koperionen in de cellen blijven. Het hoogfrequente mutatiepunt exon 8 van Chinese WD-patiënten bevindt zich in het transmembraan functionele gebied van het gehele ATP7B-gen, waardoor de primaire en secundaire structuurveranderingen van het eiwit worden veroorzaakt, wat leidt tot het stagnerende kopertransport van het celmembraan en ziekte veroorzaakt.
De pathologie van WD wordt gekenmerkt door de afzetting van grote hoeveelheden koper in weefsels. De laesies zijn kenmerkend verdeeld in hersenweefsel, lever, nier en hoornvlies. De hersenletsels waren de vroegste en meest voor de hand liggende in de kern, gevolgd door de globus pallidus, caudate nucleus en hersenschors.De subthalamische nucleus, rode nucleus, substantia nigra, thalamus en dentate nucleus waren ook betrokken. Neuronen waren aanzienlijk verminderd of volledig verloren, axonale en astrocyte hyperplasie. In de elastische laag van de hoornvliesrand en in het cytoplasma van de endotheelcel kunnen bruingele kleine koperdeeltjes worden afgezet, wat ook te zien is in het centrale hoornvlies en de interstitiële cellen. Leveroppervlak en snijoppervlak kunnen worden gezien in verschillende maten knobbeltjes of pseudolobulen, vergelijkbaar met levercirrose na necrose, leversteatose, die koperdeeltjes bevat. Elektronenmicroscopie toonde dichte mitochondriën, verdwijning van mitochondriën en verstoring van ruw endoplasmatisch reticulum in hepatocyten.
Onderzoeken
inspectie
1. Bepaling van het kopergehalte
(1) De bepaling van het kopergehalte in het haar is van weinig waarde bij de diagnose en differentiële diagnose van de ziekte van Wilson.
(2) Bepaling van het spierkopergehalte Sommige patiënten met een moeilijke diagnose van hepatolenticulaire degeneratie hebben een bepaalde referentiewaarde.
(3) Bepaling van het kopergehalte van nagels Bepaling van het kopergehalte van nagels is een niet-invasieve inspectiemethode en de voor- en nadelen zijn dezelfde als die van haarkoper.
(4) Bepaling van het kopergehalte in gal heeft een specifieke waarde voor de diagnose van de ziekte van Wilson. De hoeveelheid koper in de gal van patiënten met de ziekte van Wilson is aanzienlijk verminderd.
2. Beeldvormingonderzoek
(1) Lever B-echografieonderzoek van hepatolenticulaire degeneratie heeft zijn speciale sonogram, en het sonogram van leverparenchym is onderverdeeld in lichte vlekscintillatie, rock stratum-type, dendritisch licht volgens de mate van leverschade. Bandtype en nodulair type hebben karakteristieke diagnostische waarde voor hepatolenticulaire degeneratie. Het heeft een discriminerende waarde voor patiënten met hepatolenticulaire degeneratie en levercirrose (nodulair type) die geen neurologische symptomen en chronische hepatitiscirrose hebben ontwikkeld. De grootte en vorm van de milt kan worden beoordeeld. Kan galstenen, nierstenen, calciumafzetting in de nieren vertonen.
(2) Esophageal sputum angiography Splenische portale venografie of angiografie kan de diagnose van patiënten met hepatolenticulaire degeneratie verder bevestigen met klinische manifestaties van portale hypertensie, wat nuttig is voor het formuleren van behandelplannen.
(3) De betekenis van röntgenonderzoek van bot en gewricht bij de diagnose van de ziekte van Wilson: 1 Röntgenstralen van bot en gewricht zijn potentiële diagnostische indicatoren voor deze ziekte. Klinisch moeilijk te diagnosticeren gevallen, met of zonder bot- en gewrichtssymptomen, kunnen worden gebruikt om te helpen diagnosticeren. 2 Bij kinderen en adolescenten onthullen onverklaarde pathologische fracturen of röntgenfoto's afwijkingen in de pols- en kniegewrichten, rekening houdend met de mogelijkheid van hepatolenticulaire degeneratie. 3 Wanneer het gezin door de proband wordt onderzocht, kan het worden gebruikt als een aanvullende methode om te bepalen of de patiënt pre-symptomatisch of vroeg symptoom is.
(3) Craniale CT, MRI Asymptomatische ziekte van Wilson en hersenvrije hepatische ziekte van Wilson: Hersenen CT-scan komt vaker voor bij hersenatrofie, terwijl hersenachtige hepatolenticulaire degeneratie De symmetrie lage dichtheid schaduw van de basale ganglia wordt gekenmerkt. Daarom heeft CT-scan een aanvullende diagnostische waarde voor patiënten met atypische latente, lever- en cerebrale hepatolenticulaire degeneratie, maar CT-veranderingen in hepatolenticulaire degeneratie zijn niet specifiek. MRI-onderzoek van de hepatolenticulaire degeneratiehersenen vertoont een duidelijkere intracraniële afwijking dan CT en de klinische betekenis is vergelijkbaar met CT-scan. Het binnendringen van de basale ganglia-kern vertoonde bilaterale symmetrie, en het grootste deel van de kop van de lenticulaire kern en caudate kern was betrokken, terwijl de thalamus lokaal betrokken was. Hersenstamlaesies zijn voornamelijk pons- en middenhersenlaesies en zeldzame cerebellaire laesies zijn zeldzaam. Daarom is het abnormale signaal van de basale ganglia van de symmetrie, vergezeld van hersenstamlaesies, een van de beeldvormende kenmerken van hepatolenticulaire degeneratie.
3. Elektrofysiologisch onderzoek
(1) EEG bij patiënten met cerebrale hepatolenticulaire degeneratie met cerebrale symptomen, abnormale of milde afwijkingen in EEG en EEG bij patiënten met de ziekte van Wilson in de buik of lever De grafiek is matig en ernstig abnormaal. Elektro-encefalografie helpt bij het diagnosticeren van hepatolenticulaire degeneratie met aanvallen.
(2) Brainstem auditieve evoked potential (BAEP) Patiënten met de ziekte van Wilson kunnen een abnormale BAEP hebben en een bepaalde diagnostische waarde hebben.
4. Psychologische test en IQ-test
Voor andere soorten hepatolenticulaire degeneratie van psychische stoornissen of hepatische symptomen, kunnen psychologische tests worden gebruikt om onderscheid te maken tussen gedragsstoornissen of organische psychose. IQ-testen kunnen de omvang van de mentale retardatie van een patiënt begrijpen.
5. Andere inspecties
(1) Tc colloïdale zwavelisotoop scanning kan duidelijk de grootte en vorm van lever en milt laten zien.
(2) Laparoscopie kan worden gezien in de leverhardende knobbeltjes, wat helpt om direct de omvang van leverschade te begrijpen bij patiënten met de ziekte van Wilson.
Diagnose
Differentiële diagnose
diagnose:
(1) Familie genetische geschiedenis. Ouders zijn naaste familieleden, landgenoten met HLD-patiënten of mensen die overlijden aan onverklaarbare leverziekte.
(2) Extrapiramidale symptomen, tekenen en / of leversymptomen zoals trage progressieve tremor, spierstijfheid en dyslexie.
(3) De KF-ring werd bevestigd met het blote oog of de spleetlamp.
(4) Serum ceruloplasmine.
(5) Koper van urine> 50 g / 24 uur.
(6) Leverkoper> 250 g / g (droog gewicht).
Oordeel: iedereen met de bovenstaande items (1) tot (3) of (2) en (4) kan worden gediagnosticeerd als klinisch dominant. Alleen die met de bovenstaande items (3) tot (5) of (3) tot (4) zijn asymptomatische HLD. Alleen die (1), (2) of (1), (3) moeten worden verdacht van HLD.
Differentiële diagnose:
1. Mekesziekte en chronische leverziekte als gevolg van ernstige eiwitgebrek, serum CP kan worden verlaagd, galcirrose kan ook KF-ring verschijnen, aandacht moet worden besteed aan identificatie;
2. Deze ziekte vertoont enkele tekenen van de ziekte van Parkinson, die kan worden onderscheiden van PD volgens cornea KF-ring, ernstige ataxie tremor en serum ceruloplasmine reductie.
3. Moet ook worden onderscheiden van acute of chronische hepatitis, cirrose, kleine chorea, chorea van Huntington, torsie, seniele dementie, psychose, hepatorenaal syndroom, enz.
