diefstal of hypochondrie
Invoering
introductie De ziekte van Alzheimer dementie kan een vervolging van wanen, diefstal of vermoede wanen hebben. Dementie bij de ziekte van Alzheimer is een progressieve degeneratieve neurologische degeneratieve ziekte. Klinisch wordt het gekenmerkt door geheugenstoornissen, afasie, misbruik, verlies van herkenning, visuele ruimtelijke stoornissen, uitvoerende disfunctie en persoonlijkheids- en gedragsveranderingen zoals persoonlijkheidsdementie. De etiologie is tot nu toe niet bekend. In het verleden werden mensen die 65 jaar oud waren presenile dementie genoemd; na 65 jaar werden ze seniele dementie genoemd. De belangrijkste pathologische veranderingen van deze ziekte zijn cerebrale corticale atrofie, neurofibrose en degeneratie van cerebrale zenuwcellen en seniele plaques, die veel voorkomende ziekten zijn op oudere leeftijd.
Pathogeen
Oorzaak van de ziekte
(1) Oorzaken van de ziekte
Uit de bestaande epidemiologische gegevens kan AD een heterogene groep ziekten zijn die onder verschillende factoren voorkomen, waaronder biologische en psychosociale factoren. Hoewel de neuropathologie van AD, met name het onderzoek naar moleculaire biologie, grote vooruitgang heeft geboekt, hetgeen een basis legt voor de studie van pathofysiologie en etiologie van AD, bevindt deze zich nog in de verkennende fase en de etiologie van AD is nog lang niet opgehelderd. Epidemiologische studies hebben de risicofactoren voor AD geanalyseerd en geven aanwijzingen voor het vinden van de oorzaak, maar de risicofactoren zijn niet de oorzaak. Uit het huidige onderzoek zijn er meer dan 30 mogelijke factoren en hypothesen van AD, zoals familiegeschiedenis, vrouw, hoofdtrauma, laag opleidingsniveau, schildklieraandoening, te hoge of te lage moederleeftijd en virale infectie. De bespreking van verschillende aspecten van dezelfde kwestie is mogelijk correct en sluit elkaar niet uit. Uit het huidige onderzoek kunnen er verschillende redenen zijn voor AD.De volgende factoren houden verband met de pathogenese van deze ziekte:
Familiegeschiedenis
De meeste epidemiologische studies suggereren dat familiegeschiedenis een risicofactor is voor AD. Bij sommige patiënten zijn familieleden die aan dezelfde ziekte lijden hoger dan de algemene bevolking en is het risico op aangeboren ziekten ook groter. Verdere genetische studies hebben bevestigd dat de ziekte kan worden veroorzaakt door autosomaal dominante genen. Onlangs is via genmappingstudies gevonden dat het pathogene gen van amyloïde in de hersenen zich op chromosoom 21 bevindt. Het is te zien dat dementie verband houdt met erfelijkheid, maar het is moeilijk om er zeker van te zijn hoe groot het genetische effect is. Vanwege het late begin van AD zijn er geen meldingen van tweelingen op basis van de algemene bevolking. Dezelfde prevalentie gerapporteerd in een klein aantal oudere single-ovary twins (MT) studies is niet erg hoog. De meeste rapporten suggereren dat er een AD-fenomeen is en dat de relatie tussen AD en de positieve familiegeschiedenis van eerstegraads familieleden ook vrij positief is.
Volgens de beschikbare gegevens werd AD in acht case-control studies geassocieerd met een geschiedenis van dementie bij eerstegraads familieleden en werd er geen verband gevonden in de andere. Een heranalyse van 11 case-control studies in Europa toonde aan dat als ten minste één eerstegraads familielid dementie had, het risico op dementie meer dan drievoudig toenam. De studie van de distributiefrequentie van apolipoproteïne E (Apo E) genotype in de populatie ondersteunt verder de pathogenese van genetische factoren bij AD. Het Apo E-allel 4 is een belangrijke risicofactor voor AD gebleken. De frequentie van het Apo E4-gen was significant verhoogd in zowel familiale als sporadische AD. De frequentie van het Apo E4-gen bij autopsie-erkende AD-patiënten is ongeveer 40%, vergeleken met ongeveer 16% in de normale controlepopulatie, en het risico op AD met een E4-allel is twee tot drie keer dat van de algemene populatie. Het risico op het dragen van twee 4-allelen is ongeveer acht keer dat van de algemene bevolking. Het is nu duidelijk dat het Apo E4-allel geen noodzakelijke factor is in de pathogenese van AD, en het voorspellende effect ervan op de pathogenese van AD moet nog worden bevestigd door prospectieve studies. De analyse van de auteur kan in verband worden gebracht met het verzamelen van AD met late aanvang, wat suggereert dat familie-aggregatie een belangrijke risicofactor kan zijn voor AD met vroege aanvang. Deze interpretatie van positieve resultaten moet echter voorzichtig zijn en familie-aggregatie is geen echte genetische factor. Genetische factoren zijn dus niet de enige factor in de pathogenese van AD.
2. Sommige lichamelijke ziekten
Zoals schildklieraandoeningen, ziekten van het immuunsysteem, epilepsie, migraine, enz., Zijn onderzocht als een risicofactor voor AD. Bij patiënten met een geschiedenis van hypothyreoïdie is het relatieve risico op het ontwikkelen van AD 2.3. Er was een geschiedenis van aanvallen vóór het begin van AD (relatief risico was 1,6). De geschiedenis van migraine of ernstige hoofdpijn heeft niets te maken met AD. Veel studies hebben aangetoond dat de geschiedenis van depressie, met name de geschiedenis van depressie bij ouderen, een risicofactor is voor AD. Een recente case-control studie suggereert dat andere functionele aandoeningen zoals schizofrenie en paranoïde psychose geassocieerd zijn met depressie. Een vergelijking van de vroege geschiedenis van infecties van het centrale zenuwstelsel, zoals encefalitis, meningitis, herpesvirusinfectie en geschiedenis van blootstelling aan vee, en diergeschiedenis van etende dieren hebben niet aangetoond dat deze factoren geassocieerd zijn met AD. Chemicaliën die als risicofactoren voor AD zijn onderzocht, zijn onder meer zware metaalzouten, organische oplosmiddelen, pesticiden en farmaceutische producten. De rol van aluminium is een punt van zorg omdat dierproeven hebben aangetoond dat aluminiumzouten een invloed hebben op het leervermogen en het geheugen; epidemiologische studies suggereren dat de prevalentie van dementie verband houdt met de hoeveelheid aluminium in drinkwater. Volgens voorlopige resultaten van een onderzoek naar de prevalentie van dementie in Frankrijk, meldden Michel et al. Dat aluminium een risicofactor was voor AD, maar verdere analyse ontkende dit resultaat. Flaten et al. (1990) rapporteerden dat aluminium in drinkwater geassocieerd is met dementie. Sindsdien hebben verschillende onderzoeken niet bevestigd dat aluminium een risicofactor voor AD is. Case-control studies van mensen met een geschiedenis van blootstelling aan zware metalen, inclusief blootstelling aan aluminium, hebben geen zware metalen gevonden die verband houden met AD. Het kan te wijten zijn aan de ophoping van neurotoxinen zoals aluminium of silicium in het lichaam, wat het verouderingsproces versnelt. Hoewel aluminium een neurotoxische stof is, is het in de bestaande onderzoeken echter niet als een risicofactor voor AD beschouwd. Er is gemeld dat roken geen risicofactor voor AD is, maar in plaats daarvan AD beschermt. En sommige auteurs vonden de relatie tussen de twee niet. Rokers die lijden aan minder AD kunnen te wijten zijn aan hun korte levensverwachting en ze zullen sterven als ze oud zijn.
3. Opleidingsniveau
Er zijn steeds meer meldingen over het lage opleidingsniveau en de toegenomen prevalentie van dementie. Shanghai meldde dat de prevalentie van dementie en AD 6,9% was en dat de schoolleeftijd 1,2% meer dan 6 jaar was. Een recent Italiaans epidemiologisch onderzoek heeft vergelijkbare bevindingen. In een Japanse case-control studie werd echter geen verband gevonden tussen opleidingsniveaus en dementie en / of dementie subtypen. Er is geen redelijke verklaring hiervoor, sommige wetenschappers geloven dat dit wordt veroorzaakt door systematische fouten. Aangezien de meeste epidemiologische onderzoeken een tweetraps screeningstest gebruiken, wordt een diagnostische test uitgevoerd op patiënten die positief zijn voor screening, zodat mensen met weinig analfabetisme of weinig opleiding lage scores in de screeningstest kunnen hebben en gemakkelijk de diagnose kunnen invoeren. Het stadium van seksueel onderzoek wordt gediagnosticeerd als dementie, wat de prevalentie verhoogt, en in feite hebben deze mensen mogelijk helemaal geen cognitieve achteruitgang. Er wordt aangenomen dat dit te wijten is aan de biologische kenmerken van analfabeet zelf, niet aan onderwijs, en dat onderwijs verband houdt met de sociaal-economische situatie, wat deze kwestie nog ingewikkelder maakt. Echter, Zhang Mingyuan et al. (1990) gebruikten verschillende screening cut-off waarden volgens de verschillende opleidingsniveaus van screeningsonderwerpen tijdens screening om dergelijke systematische fouten te voorkomen, waardoor de prevalentie van dementie nog steeds hoog was bij laagopgeleide mensen. Sindsdien hebben verschillende onderzoeken dit resultaat bevestigd. Het lage opleidingsniveau en de etiologie van AD zijn nog onduidelijk.De mogelijke verklaring is dat vroege opleiding en training de ontwikkeling van corticale synapsen bevorderde, het aantal synapsen verhoogde en de "hersenreserve" verhoogde, waardoor dementie werd vertraagd. Diagnostische tijd. Deze hypothese wordt ondersteund door enkele klinische waarnemingen, bijvoorbeeld patiënten met een hoog AD-niveau kunnen sommige cognitieve functies behouden, zelfs in gevorderde stadia, en hun duur van diagnose tot overlijden is relatief kort. Lage opleidingsniveaus hebben een vergelijkbare relatie met vasculaire dementie en andere secundaire dementie.
4. Hoofdtrauma
Hoofdtrauma verwijst naar hoofdtrauma met bewuste verstoring en hersentrauma is gerapporteerd als een risicofactor voor AD. Van de 12 case-control studies bleken er 3 significant geassocieerd te zijn; 4 AD had meer traumatische geschiedenis dan de controlegroep, maar er was geen statistische significantie en de andere 5 vonden geen associatie. Een recent vervolgonderzoek van een ernstig hersenletsel heeft echter meer belangstelling getrokken. Robert et al. Volgden de gemiddelde follow-up van patiënten met ernstig traumatisch hersenletsel gedurende 25 jaar, met als gevolg dat ongeveer een derde van de patiënten een amyloïde-achtige afzetting had vergelijkbaar met AD in hersenweefsel. Klinische en epidemiologische studies suggereren dat ernstig hersenletsel een van de oorzaken van bepaalde AD kan zijn. Volgens de huidige gegevens kan hoofdtrauma een risicofactor voor AD zijn, maar het is niet zeker.
5. Moeder in de vruchtbare leeftijd is te hoog of te laag (meer dan 40 jaar oud of jonger dan 20 jaar oud)
Vanwege het syndroom van Down (DS) kan het een risicofactor voor AD zijn en neemt het DS-risico toe met de toename van de leeftijd van de moeder. Er waren 9 case-control studies, waarvan er enkele werden gevonden gerelateerd te zijn, sommige anders bevonden maar niet statistisch significant, of geen ervan werden gevonden, en sommige werden beschouwd als slechts risicofactoren voor sommige sporadische AD.
6. Anders
Progressief falen van het immuunsysteem, verminderde ontgifting van het lichaam en lentivirusinfectie, evenals sociale en psychologische factoren zoals weduwschap, solitaire, economische problemen en levensdrempels kunnen de oorzaak van de ziekte zijn.
(twee) pathogenese
Genetische factor
DS heeft vergelijkbare pathologische veranderingen in AD.Als DS een AD-percentage van ongeveer 100% heeft bij volwassenen, is het bekend dat het pathogene gen voor DS zich bevindt op chromosoom 21, wat van groot belang is voor onderzoek naar AD-genetica. De studie van AD-genetica is echter moeilijk.De meeste onderzoekers hebben vastgesteld dat het risico op AD bij patiënten met familieleden ongeveer 3-4 keer hoger is dan dat van de algemene bevolking. St. George-Hyslop et al (1989) hebben de onderzoeksgegevens van AD-families beoordeeld en vastgesteld dat familieleden een risico lopen op AD, 14,4% voor ouders en 3,8% tot 13,9% voor broers en zussen. Met behulp van levenslange statistische analyse was het risico op AD bij eerstegraads familieleden van FAD zo hoog als 50%, terwijl dat in de controlegroep slechts 10% bedroeg.Deze gegevens ondersteunen een vroege FAD, een groep van leeftijdsgebonden dominante autosomaal dominante overerving; Er is een familie alleen voor vrouwen, die zelden X-gebonden overerving uitsluit, en de meeste sporadische gevallen kunnen het gevolg zijn van interacties tussen genetische vatbaarheid en omgevingsfactoren.
De tweelingstudie is een belangrijke methode voor klinisch genetisch onderzoek: Kallman (1956) bestudeerde 108 paren tweelingen met hetzelfde ziektecijfer, 42,8% voor enkelvoudige ovale tweelingen en 8% voor dubbelovale tweelingen. Vanwege het grote leeftijdsverschil tussen het voorkomen van bepaalde single-ovale en twin-ovale tweelingen, kunnen tweelingen met verschillende ziekten achteraf hetzelfde zijn. Daarom wordt de incidentie van monozygotische en tweeling tweelingen geschat op ongeveer 40%, dat wil zeggen dat een van de tweelingen AD heeft en de andere een kans van 40% op het ontwikkelen van AD, maar de broer of zus kan veel later zijn. .
De ontwikkeling van moleculaire genetica-technologie biedt brede perspectieven voor de etiologie van AD. Van de genetische graadpunten geassocieerd met AD is op dit moment bekend dat ze er ten minste vier hebben: de AD-loci met vroege aanvang bevinden zich respectievelijk op chromosomen # 1, 14 en chromosoom 1. Corresponderende mogelijke pathogene genen zijn de APP-, S182- en STM-2-genen. De AD-locus van het vertraagde type bevindt zich op chromosoom 19 en het mogelijke pathogene gen is het apolipoproteïne E (Apo E) -gen. Het suggereert de heterogeniteit van AD-overerving, d.w.z. verschillende DNA-veranderingen leiden tot dezelfde klinische manifestaties of genotypen zijn verschillend en de fenotypes zijn hetzelfde, als volgt:
(1) AD met vroege aanvang: de meeste nieuwe gegevens zijn afkomstig van zeldzame vroege aanvangsonderzoeken met AD-familiegeschiedenis of DS-patiënten. Er is aanzienlijke vooruitgang geboekt in de studie van ziektegenen die zijn geassocieerd met AD, en mutaties in drie genen zijn in verband gebracht met familiair autosomaal dominante AD met vroege aanvang. De APP-genmutatie op chromosoom 21 grenst aan de bèta-amyloïde sequentie. APP is een transmembraan-eiwit dat zich bevindt op het celmembraan, Golgi-complex en blaasjes, en de amyloïde beta bevindt zich gedeeltelijk in het membraan en gedeeltelijk buiten het membraan. In celkweek en transgene muizen resulteerde gemuteerde APP-expressie in verhoogde beta-amyloïdproductie en verminderde APPM-productie. Verhoogde amyloïde beta bevordert de vorming van seniele plaques en wordt geassocieerd met de toxiciteit ervan. Bij de neuronale transmutatie veroorzaakt door APP-mutatie, kan de afname van het SAPP-niveau een belangrijke rol spelen, omdat SAPP de overleving van neuronen kan bevorderen en hun plasticiteit kan vergroten, en ook neuronen kan beschermen tegen excitotoxische stoffen en oxidatieve schade. De meeste familiaire AD met vroege aanvang wordt niet veroorzaakt door APP-mutaties. De andere twee gerelateerd aan familiaire AD met vroege aanvang zijn de genen preseniline 1 en preseniline 2 (PS1, PS2). PS-1 bevindt zich op chromosoom 14 en PS-2 bevindt zich op chromosoom 1. PS-1- en PS-2-expressie zijn ook transmembraaneiwitten die zich op het endoplasmatisch reticulum van hersenneuronen bevinden. Celculturen die preseniline en transgene muizen tot expressie brengen, hebben ontdekt dat presenilinemutaties de productie van bèta-amyloïden verhogen en de neuronale gevoeligheid voor metabole en oxidatieve schade verhogen. Pathogene activiteit veroorzaakt door mutaties in het presenilinegen kan een verstoring van de Ca2-regulatie in het endoplasmatisch reticulum omvatten.
1 AD-chromosoom 21 locus en APP-gen met vroege aanvang: St.George-Hyslop et al. (1987) 48 gevallen en 54 gevallen in 8 generaties, 20 gevallen in 6 gevallen en 4 autosomaal dominant in 23 gevallen Genetisch vetrijke FAD-families werden geanalyseerd door koppeling met de 2 1 chromosoom DNA-probe. De AD-locus van het vroege type bleek zich te bevinden in chromosoom 21q11.2-21q22.2 van chromosoom 21. Schellenberg (1991) mat de lange arm van chromosoom 21, de lod-score, log van de oneven koppeling was alleen in een vroege AD, terwijl D21S13, D21S16 en D21S110 kleine positieve waarden vertoonden en de rest negatief was. waarde. Er wordt gesuggereerd dat sommige subgroepen van AD met vroege aanvang zijn gekoppeld aan chromosoom 2l en sommige van de lokalisaties niet volledig worden begrepen.
De A4 van SP bestaat uit 39-43 aminozuren, die worden gecodeerd door het APP-gen. De koppelingsanalyse lokaliseert dit gen ook in het 21q11.2-21q22.2-gebied, wat suggereert dat het APP-gen mogelijk betrokken is bij de pathogenese van AD. Het APP-gen bevat 18 exons Tijdens transcriptie worden de splitsers APP770, APP751 en APP695 die coderen voor 770, 751 en 695 aminozuren gegenereerd door alternatieve splitsing van het 7e, 8e en 15e exons. Het beta-amyloïde is de 16 en 17 exons van het APP-gen.
Mutatie verwijst naar een mutatie in een gensequentie en structurele veranderingen resulteren in functieafwijkingen, die de kwaliteit en kwantiteit van het eiwit dat het tot expressie brengt beïnvloeden. Sommige van de mutaties zijn gedeeltelijke of totale deletie van het gen, en sommige zijn te wijten aan de insertie van de vreemde DNA-sequentie, de insertie vindt plaats in het exon en de genetische code verandert, wat resulteert in een grote verandering in de eiwitsequentie. De vroegst ontdekte APP-genmutatie vond plaats in het 693e codon van exon 17, overeenkomend met het 22e aminozuur van amyloïde, van glutamaat tot glutamine. Later werd in de tweede vroege AD-familie een mutatie in het codon 717 van valine naar glycine gevonden. De bovengenoemde APP-genmutaties bevinden zich in het A4-gebied of aangrenzende regio's, wat suggereert dat deze genmutatie mogelijk verband houdt met de vorming van A4 en de pathogenese van AD. De 21e chromosoom APP-genmutatie werd echter alleen gevonden bij 2% tot 3% van enkele patiënten met FAD, en de meeste FAD en AD met late aanvang zagen deze mutatie niet.
Chromosoom 214 locus en AD3, S182-genen: sinds de ontdekking van enkele APP-mutaties van de vroege AD-familie in 1991, hebben wetenschappers hard gewerkt om andere verwante genen in AD te vinden. Met behulp van een korte tandemherhaalpolymorfismemarkerkoppelinganalyse werd gevonden dat een andere pathogene locus van een vroege AD was gelokaliseerd in het 14q24.3-gebied van de lange arm van chromosoom 14. De logaritme van het bindingsvoordeel verkregen door de negen families is Z = 9.01 (Z> 3 is geketend). Tot nu toe hebben 11 vroege families ontdekt dat AD van het vroege type is gekoppeld aan chromosoom 14. Gerelateerde genen (AD3 en S182, verschillende onderzoekers kunnen verschillende namen voor hetzelfde gen gebruiken) zijn gekloond en zijn autosomaal dominante genen waarvan de mutaties de oorzaak kunnen zijn van 70% tot 80% van AD met vroege aanvang.
Chromosoom 31 locus en STM2- of E5-1-gen: Sequentieanalyse van het gehele coderende gebied van STM2-gen van chromosoom 1 werd uitgevoerd op 4 patiënten met VG (Valga German) familie. Het resultaat was een mutatie in 141 codon, nucleoside Het zuur wordt gemuteerd door A T (AAC ATC), dat wil zeggen N141 I. Dit gen wordt het STM2- of E5-1-gen genoemd. Zowel STM2 / E5-1 als het S182-gen dat zich op chromosoom 14 bevindt, coderen voor transmembraaneiwitten, die allemaal autosomaal dominant zijn. In de moleculaire structuur is er een hoge homologie op de mutatieplaats, die tot een genfamilie kan behoren, dus het AD-gen van chromosoom 14 wordt Presenilin-2 (PS-2) -gen S182 genoemd. % tot 80% van vroege AD wordt veroorzaakt door mutatie van dit gen. Het AD-gen op chromosoom 1 wordt het Presenilin-2 (PS-2) -gen genoemd en STM2 / E5-1 is geassocieerd met een kleine subgroep van VG in AD met vroege aanvang. De ontdekking van preseniline is de laatste jaren een grote doorbraak op het gebied van AD-onderzoek en is een hotspot geworden in AD-onderzoek.
(2) AD met late aanvang: chromosoom 19 locus en apolipoproteïne (Apo E) -gen In het meer algemene sporadische AD met late aanvang is Apo E-gen (Apo E4) een huidige moleculaire biologie en moleculaire genetica studie. Hotspot. Van Apo E is bekend dat het een plasma-eiwit geassocieerd met bloedlipiden is en een risicofactor is voor hyperlipidemie en arteriosclerose. Apo E is betrokken bij het vetmetabolisme in de hersenen en kan een rol spelen bij de regeneratie van verwondingen aan het perifere en centrale zenuwstelsel.
In de genetische studie van laat beginnende AD bleek het Apo E-gen een belangrijk risicogen te zijn voor laat beginnende AD. Het Apo E-gen bevindt zich op de 19q13.2-plaats op chromosoom 19 en het gecodeerde Apo E is een lipide-transportgerelateerd eiwit met een relatieve moleculaire massa van 34 x 103, bestaande uit 299 aminozuren, en is rijk aan arginine. Het is een van de componenten van lipoproteïnedeeltjes met een lage dichtheid. In de hersenen wordt Apo E geproduceerd door astrocyten en speelt een belangrijke rol in het lokale lipidetransport van hersenweefsel, vooral na neuronale schade en degeneratie, het metabolisme en herstel van myeline fosfolipiden. Apo E heeft drie gemeenschappelijke subtypen, E2, E3 en E4, die worden gecodeerd door respectievelijk drie complexe allelen E2, E3 en E4. Het verschil in de Apo E3-eiwitsubtypen verschilt alleen in de aminozuren op posities 112 en 158. Dit verschil is te wijten aan het polymorfisme met enkele base van het Apo E-gen op deze twee codonposities. Hoewel de distributiefrequenties van Apo E-allelen in verschillende populaties verschillen, is 3 de meest voorkomende, gevolgd door 4 en 2 komt minder vaak voor. De frequentieverdeling van het Apo E-allel in normaal wit was: 2, 8%; 3, 78%; 4, 149%. Volgens rapporten is de verdeling in de normale Han-populatie: 2, 4%; 3, 83%; 4, 13%. Talrijke onderzoeken hebben bevestigd dat de frequentie van het Apo E4-allel significant verhoogd is bij familiaire en sporadische AD. De frequentie van Apo E4-allel was de hoogste in familiaire AD, ongeveer 50 %.De Apo E4 van AD-patiënten met de diagnose autopsie was ook hoog en de frequentie van sporadische AD was 24% -40%. Verdere studies hebben aangetoond dat het Apo E4-allel significant geassocieerd is met late aanvang AD. Het risico van het gebruik van AD met het Apo E4-allel is verhoogd en de leeftijd van aanvang is gevorderd. Interessant is dat het Apo E2-allel een beschermend effect lijkt te hebben, en het dragen van dit gen vermindert het risico op ziekte en vertraagt het begin van het begin. Het Apo E allel genotype 4 / 4 heeft het hoogste risico op ziekte, dat kan worden verhoogd met 4-8 keer.Het risico voor 2 / 3 individuen is kleiner dan dat van 3 / 3 individuen, en de 2 / 4 en 3 / 3 individuen zijn ziek. Er is geen significant verschil in risico. Het 4-allel is slechts een risicofactor. Het dragen van het 4-allel betekent niet noodzakelijk dat AD wordt veroorzaakt. Veel AD-patiënten hebben niet het 4-allel. Bovendien hebben veel personen met het 4 / 4-genotype geen dementie, zelfs niet wanneer ze de leeftijd van anciënniteit bereiken. bewijs. Daarom kunnen er meerdere genen of andere factoren zijn die bijdragen aan het ontstaan van AD.
Onlangs is ontdekt dat het alpha-1-antichymotrypsine (ACT) -gen het risico kan beïnvloeden dat aan het Apo E-gen is verbonden. Het Apo E-genotype was 4 / 4 en het risico op ACT-genotype A / A-individuen was aanzienlijk verhoogd. Eerder is ook vastgesteld dat het Apo E-genotype de leeftijd van aanvang van AD-patiënten met APP-mutaties kan beïnvloeden, en de leeftijd van aanvang van het 4 / 4-genotype is aanzienlijk gevorderd. Het mechanisme waardoor Apo E de pathogenese van AD beïnvloedt, is niet zeker. In het laboratorium bindt Apo E aan zowel tau als amyloïde beta. De hypothese was dat Apo E bindt aan amyloïde beta om de vorming van seniele plaque te bevorderen en het beta-amyloïde metabolisme te beïnvloeden, terwijl Apo EII hyperfosforylering van tau voorkomt om NFT-vorming te voorkomen. Tot nu toe zijn verschillende genen gevonden die betrokken zijn bij de pathogenese van AD. Deze genetische heterogeniteit van de etiologie van AD suggereert dat AD mogelijk geen ziekte is, misschien een verzameling van meerdere ziekten. Er zijn veel zogenaamde risicogenen geassocieerd met late-aanvang AD-ziekte, zoals het ACT-gen, het angiotensine-converting enzyme-gen (ACE), het 2-macroglobulinegen (a2M), het 5-HT-transportgen, het mitochondriale gen, enz. De rol van deze genen is nog niet opgehelderd.
Mutaties in het tau-eiwitgen kunnen familiale frontotemporale dementie veroorzaken, maar tot nu toe is niet gevonden dat AD een tau-eiwitmutatie heeft. De ziekte van Creutzfeldt-Jacob (CJD), of menselijke spongiforme encefalopathie, is een zeldzame vorm van dementie. De jaarlijkse incidentie van CJD is ongeveer een op een miljoen, die kan worden onderverdeeld in erfelijk en verworven, en erfelijke CJD is goed voor 5% tot 10%. 70% van erfelijke CJD wordt veroorzaakt door een 100 K-puntmutatie in het PRNP-gen.
Uit het bovenstaande blijkt dat Apo E4 de hoogste frequentie in Nigeria heeft, gevolgd door Sudan, en dat de Chinese bevolking (Beijing) de laagste frequentie van 4 heeft.
Ongeveer 2/3 van de AD-patiënten heeft ten minste één Apo E4-allel en twee patiënten met genetisch twee Apo E4-allelen hebben de mogelijkheid om AD te ontwikkelen met twee Apo E3- of Apo E2-allelen. 8 keer. Naar schatting is een kwart van de wereldbevolking heterozygoot Apo E4-allel. De overige 2% tot 3% van de bevolking is homozygoot en het risico op het ontwikkelen van AD bij homozygoot is 90%. Het Apo F4-gen helpt niet alleen te voorspellen wie AD kan hebben, maar heeft ook een dosiseffect, dat zich manifesteert door de leeftijd waarop het begint. Corder et al. (1994) rapporteerden een groep AD-stambomen van het vertraagde type met een extra kopie van het E4-gen. De leeftijd waarop AD begint, is 7 tot 9 jaar eerder. De gemiddelde leeftijd waarop het 4-gen begon, was 84,3 jaar, 75% voor één E4-gen en 68,4 jaar voor twee patiënten.
Apo E-gen werd gedetecteerd bij 1000 oudere mensen (gemiddelde leeftijd 85 jaar) met meerdere medische ziekten.De frequentie van Apo E4-gen was significant gecorreleerd met de afname van de cognitieve testscores van MMSE. Het relatieve risico op cognitieve testscores werd aanzienlijk beïnvloed door de dosis Apo E4-genen. Hoewel Apo E een risicofactor is voor hyperlipidemie en arteriosclerose, verhoogt de dosis Apo E4 het relatieve risico op cerebrovasculaire aandoeningen niet, terwijl het risico op dementie met cerebrovasculaire aandoeningen met Apo E4 allel toeneemt. De auteurs zagen bij sommige patiënten ook het effect van het Aoo E-gen op de cognitieve achteruitgang, bij patiënten met Apo E4-allel bleek na 6 maanden follow-up een veel lagere MMSE-score te zijn dan die zonder Apo E4.
Sommige honderdjarigen met het Apo E4-gen hebben echter geen dementie en ongeveer 40% van de AD-patiënten heeft niet het 4-allel. Bovendien was er geen AD in de monitoring van Apo E4-bevattende genen gedurende 20 jaar.Daarom, volgens de huidige gegevens, kan het Apo E4-gen alleen een risicofactor voor AD zijn en niet de oorzaak van AD. Net als polygene ziekten zoals hart- en vaatziekten en tumoren, kunnen omgevingsfactoren een trigger in genactivatie of mutatie veroorzaken.
Samenvattend, beschikbare gegevens geven aan dat de AD-loci met vroege aanvang zich op respectievelijk chromosomen 21, 14 en 1 bevinden en de overeenkomstige genen APP (gerelateerd aan de vorming van A4), S182 (preseniline-1, 70% tot 80% van vroege AD) Genmutaties veroorzaakt) en STM2 / E5-1 (preseniline-2 wordt geassocieerd met VG vroege aanvang AD). De AD-locus van het vertraagde type bevindt zich op chromosoom 19 en het overeenkomstige gen is Apo E. Samenvattend heeft AD genetische heterogeniteit, wat aangeeft dat AD geen enkele genovererving kan zijn, maar wel een genetische en omgevingsfactorinteractie, een multi-genstoornis is. Genetische overdracht kan de meeste gevallen van AD in de algemene bevolking niet verklaren.
2. Cytoskeleton en synaps
Zowel neuronale cellen als gliacellen van seniele dementie hebben structurele veranderingen. Deze veranderingen omvatten zenuwceldood, dendritische contractie en zwelling, synapsreductie en gliale celreacties. Cellulaire signaalpaden die de celgroei en -activiteit regelen, veranderen ook. Het cytoskelet bevat veel verschillende soorten polymeren en eiwitcomponenten. Het polymeer is verdeeld in microfilamenten (6 nm in diameter) samengesteld uit actine; middelgrote filamenten (10-15 nm in diameter) bestaande uit een of meer speciale filamenteiwitten, die verschillend zijn in verschillende cellen (bijv. In neuronen) Neurofilament-eiwit en gliale fibrine in astrocyten; microtubuli (25 nm in diameter) samengesteld uit tubuline. Naast de filamenteuze eiwitten die het cytoskelet vormen, hebben de cellen ook eiwitten die binden aan het cytoskelet, die de polymerisatie en depolymerisatie van neurofilament-eiwitten reguleren. Neuronen brengen verschillende aan microtubuli gebonden eiwitten (MAP) tot expressie die zijn verdeeld in verschillende delen van een complexe cellulaire structuur. MAP-2 is bijvoorbeeld aanwezig in dendrieten en niet in axonen en tau is aanwezig in axonen. Niet in de dendrieten.
Tijdens normaal ouder worden is er geen significante verandering in het eiwitgehalte van het cytoskelet (zoals microtubuli, actine en neurofilament-eiwitten), maar de cytoskelet-indeling en post-translationele modificaties van de cytoskelet-eiwitten zijn bijvoorbeeld bij sommige hersenen veranderd. Het fosforylatieniveau van het tau-eiwit is verhoogd, vooral in gebieden die verband houden met leren en geheugen (zoals de hippocampus en de voorhersenen). Bovendien neemt in sommige neuronen de hydrolyse van calciumgereguleerde cytoskeleteiwitten zoals MAP-2 en spectrine toe en neemt het gliale fibrillaire zure eiwit toe. Meerdere soorten analyses van verschillende synapsen bij knaagdieren en mensen hebben aangetoond dat het aantal synapsen in bepaalde hersengebieden tijdens het ouder worden is verminderd, maar een groter synaptisch volume kan deze reductie compenseren en synapsen kunnen hebben wederopbouw. "
Een belangrijke neuropathologische verandering in AD, NFT, is de afzetting van onoplosbare eiwitten in neuronen in de corticale en limbische systemen. Onder een elektronenmicroscoop is het verwarde eiwit een dubbelstrengige helix (PHF). De PHF is zijdelings strak gekoppeld en zeer onoplosbaar. Het hoofdbestanddeel van de dubbele helix is het sterk gefosforyleerde tau-eiwit. Het tau-eiwit heeft een relatieve molecuulmassa van 50.000 tot 60.000 en is een microtubule-bindend eiwit. Het gen dat voor dit eiwit codeert, bevindt zich op de lange arm van chromosoom 17. Het tau-eiwit speelt een belangrijke rol bij het handhaven van de stabiliteit van microtubuli in neuronale axonen, die betrokken zijn bij het transport van stoffen in het neuron. Een belangrijk kenmerk van de aminozuursequentie van het tau-eiwit zijn de C-terminale 3 of 4 herhaalsequenties, die de microtubule-bindingsplaats vormen. Na hyperfosforylering van tau-eiwit wordt de bindingsfunctie ervan aan microtubuli aangetast, die betrokken is bij de vorming van NFT, neuronale draad en seniele plaques. Het is nog niet duidelijk hoe het tau-eiwit wordt gefosforyleerd en hoe het zijdelings stevig wordt gebonden om zeer onoplosbaar te zijn. Abnormale activiteit van proteïnekinase C en glutamatergische neuronen kan worden geassocieerd met hyperfosforylering van tau.
NFT is een filamenteuze accumulatie van tau-eiwit gevormd in het gedegenereerde neuronale cytoplasma. Het aantal microtubuli in verwarde neuronen is verminderd en de configuratie van microtubule-bindende eiwitten zoals MAP-2 en tau wordt vaak veranderd in cellen. Het tau-eiwit is hypergefosforyleerd in NFT, mogelijk als gevolg van een afname in defosforylering of een directe oxidatie van lipiden en een covalente bindingmodificatie van een peroxidatieproduct zoals 4-hydroxynonenal als gevolg van veranderingen in fosforylase-activiteit.
Synapsreductie is een van de kenmerken van AD. Of synaptische reductie optreedt vóór celdood is niet doorslaggevend, maar het is zeker geassocieerd met neuronale degeneratie en dood. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat excitatoire vergiftiging bij synapsen kan leiden tot synaptische degradatie, wat de dood van neuronale cellen kan veroorzaken. De ophoping van glutamaatreceptoren in het postsynaptische membraan van de ruggenmergdendrieten is aanzienlijk toegenomen, hetgeen duidt op een grote hoeveelheid Ca2-instroom in normale fysiologische synaptische transmissie. Biochemische veranderingen geassocieerd met veroudering (zoals verhoogde energie- en oxidatieniveaus van neuronen) en biochemische veranderingen geassocieerd met ziekte (zoals amyloïde bij AD) kunnen synapsen vatbaar maken voor excitotoxiciteit.
3. Neurotransmitters van het centrale zenuwstelsel
Om de pathogenese van AD te onderzoeken, werd het centrale zenuwstelsel van AD-patiënten grondig bestudeerd. Ach (acetylcholine) werkt als een neurotransmitter in bepaalde neuronen van de hersenen en het ruggenmerg. De cholinerge neuronale route van basale voorhersenen is gekoppeld aan een breed scala van corticale regio's en hippocampus Deze cholinerge neuronen zijn nauw verwant aan leren en geheugen. Sinds de jaren negentig zijn de concentratie van neurotransmitters, het aantal receptoren en neurotransmittersynthase in AD-hersenen de focus van AD-onderzoek geworden. Het is algemeen bekend dat veel belangrijke neurotransmitters of temperament veel verloren gaan, vooral in de hersenschors en de hippocampus. Algemeen wordt aangenomen dat het verlies van AD-kernsymptomen wordt veroorzaakt door het verlies van acetylcholine, wat de hypothese is van de AD-cholinefunctie. Volgens:
Degeneratie en verlies van uitgebreide nbM cholinerge neuronen bij patiënten met 1AD;
2 Bij honderden patiënten met bevestigde AD is het niveau van acetylcholine en zijn synthasecholine-acetyltransferase (ChAT) in de hersenen laag, en in sommige hersengebieden kan ChAT worden verlaagd tot 30% van het normale niveau. ChAT bevindt zich in cholinerge neuronen en wordt beschouwd als een marker voor cholinerge neuronen. ChAT-activiteit is verminderd, wat aangeeft dat cholinerge neuronen verloren zijn. Hoewel ChAT-activiteit afneemt met de leeftijd, is de afname in AD het meest significant. Er is gemeld dat ChAT-reductie sterk gecorreleerd is met cholinerge neuronenverlies en ook geassocieerd is met prenatale cognitieve functie en hersenpathologische veranderingen bij AD-patiënten. Andere zenders zijn ook verminderd, maar er is geen correlatie gevonden;
3 scopolamine en atropine zijn beide muscarinische cholinerge receptorantagonisten, die geheugen en cognitieve achteruitgang kunnen veroorzaken bij normale jonge mensen, vergelijkbaar met geheugenverlies bij AD-patiënten;
4 cholinesteraseremmer physostigmine of muscarinereceptoragonist arecoline kan het geheugenverlies veroorzaakt door scopolamine omkeren;
5 Letsel van knaagdier nbM met excitatoire neurotoxine kan lage cholinerge dysfunctie bij dieren veroorzaken, gemanifesteerd als leer- en geheugenstoornis. Op dit moment heeft het gebruik van medicijnen om neurotransmissie te bevorderen om het gebrek aan zenderfunctie te compenseren, grote vooruitgang geboekt bij de behandeling van de ziekte van Parkinson. Daarom is het wenselijk om neurotransmitterdefecten in AD te ontdekken om een effectieve behandeling te vinden.
De vroegst ontdekte is dat het AD cholinerge neuronsysteem specifieke neurotransmitterdefecten heeft. Verminderde choline-acetyltransferase (ChAT) in de cortex en hippocampus. ChAT zit in het presynaptische sputum van cholinerge neuronen in de kern van de voorhersenen. De kern van de voorhersenen bestaat voornamelijk uit de basale ganglia van Meynert en de septumkern. Deze neuronale schade verminderde ChAT, resulterend in een afname van Ach-synthese in de cortex en hippocampus. Ach is nauw verwant aan bijna-geheugen en geheugenstoornis is de belangrijkste klinische manifestatie van AD. Interessant is dat AD alleen castreerde cholinerge neuronen had beschadigd en dat cholinerge neuronen in de basale ganglia en het ruggenmerg onaangetast waren. De cholinerge receptoren in de menselijke hersenschors zijn voornamelijk M1-receptoren, goed voor ongeveer 80%. Het aantal M1-receptoren in AD is bijna normaal, en een paar studies hebben aangetoond dat M2-receptoren in AD zijn verminderd en worden geassocieerd met de mate van schade aan cholinerge neuronen. Normale M1-receptornummers suggereren dat cholinerge zenderdefecten in AD kunnen worden gemoduleerd door compensatiemechanismen. Sommige mensen denken dat de resultaten van het receptornummer niet betrouwbaar zijn, want zelfs als de receptor normaal is, als de tweede boodschapper in de cel het G-eiwit niet kan activeren, kan de informatie niet naar de cel worden overgedragen en kunnen de neuronen niet effectief worden geactiveerd.
Het cholinerge transmissiesysteem van AD-patiënten is zeer schadelijk, het choline-transport, de Ach-synthese en -afgifte zijn verminderd en de binding van de cholinerge M-receptor aan GTP-effector-eiwit is verminderd, vooral de M-receptoragonist activeert de corticale zenuw. Het vermogen van het GrP-bindende eiwit in het celmembraan is verminderd. Verhoogde niveaus van membraanlipide-peroxidatie in neuronen kunnen leiden tot verminderde cholinerge signalering, omdat blootstelling van gekweekte corticale neuronen aan beta-amyloïde, Fe2 en het lipide-peroxidatieproduct 4-hydroxynonenale resultaten in cholinerge Het bindingsvermogen van de M-receptor aan het GTP-bindende eiwit Gqll is aangetast.
Oxidatieve stress veroorzaakt dopamine-disfunctie en vrije zuurstofradicalen spelen een belangrijke rol bij de pathogenese van de ziekte van Parkinson, maar de rol van oxidatieve stress bij veranderingen in dopamine-signalering blijft onduidelijk. Leeftijdsgebonden schade is aanwezig bij de binding van dopamine-receptoren aan GTP-effectoreiwitten. De meeste AD-patiënten hadden geen duidelijk dopaminerge neuronenverlies in het nigrostriatale systeem. Enkele onderzoeken hebben aangetoond dat de metabolieten van dopamine in het hersenvocht van AD-patiënten zijn verminderd.
Noradrenaline en 5-HT zijn de belangrijkste monoaminerge neurotransmitters in de hersenen. Noradrenaline-neuronen bevinden zich voornamelijk in de blauwe vlek en 5-HT-neuronen bevinden zich in de middelste kern. Beide neuronen worden breed geprojecteerd in de hersenschors. Er zijn verschillende subtypen norepinefrine-receptoren, die elk binden aan een GTP-bindend eiwit. Er zijn ook verschillende subtypen van 5-HT-receptoren, waarvan sommige binden aan GTP en waarvan sommige ligand-ionkanalen vormen. De totale hoeveelheid norepinefrine en heropname in de hersenen van AD-patiënten nam af, de TH van synthetische norepinefrine nam af en de neuronen in de blauwe vlek van de hersenstam waren verloren. Interessant is dat het verlies van blauw gevlekte neuronen beperkt is tot neuronen die naar de voorhersenen projecteren, terwijl neuronen die naar de cerebellum en het ruggenmerg uitsteken normaal zijn en geen pathologische veranderingen in AD hebben. De mate van schade aan de blauw-gevlekte neuronen en de mate van norepinefrine reductie zijn niet gerelateerd aan de mate van cognitieve achteruitgang, maar worden geassocieerd met de emotionele symptomen van AD. Neuronen in de interstitiële kern van AD-patiënten zijn uitgeput en de concentraties van 5-HT en zijn metabolische producten in de cortex en de cerebrospinale vloeistof zijn verlaagd. Veranderingen in 5-HT kunnen worden geassocieerd met niet-cognitieve psychotische symptomen van AD, zoals depressie en agressief gedrag.
Glutamaat is de belangrijkste excitatoire neurotransmitter in het menselijk brein. Glutamaat activeert de ionotrope receptor en veroorzaakt Ca2- en Na-instroom. Overactivering van de ionische glutamaatreceptor speelt een belangrijke rol in de pathogenese van beroerte, AD, de ziekte van Parkinson en de ziekte van Huntington. Naarmate de leeftijd toeneemt, neemt het niveau van glutamaat-ionotrope receptoren af, mogelijk als gevolg van de degradatie van gerelateerde neuronen. De rol van glutamatergische neurotransmissie bij neuronale sterfte, leeftijdsgerelateerde en ziektegerelateerde hersengebreken is niet goed bekend. De belangrijkste remmende neurotransmitter in het menselijk brein is gamma-aminoboterzuur (GABA). Bij neurodegeneratieve ziekten zoals AD, nemen glutamaatdecarboxylaseniveaus af en nemen GABA-bindingsplaatsen af. Het werkingsmechanisme van het GABA-systeem bij verschillende dementieën wordt momenteel slecht begrepen.
Vasculaire laesie
Net als andere organen zijn bloedvaten in de hersenen gevoelig voor atherosclerose, waardoor bloedvaten vatbaar zijn voor occlusie en scheuren, wat leidt tot een beroerte. Dit is de belangrijkste pathogenese van vasculaire dementie (VD). De meest voorkomende gevolgen van cerebrovasculaire aandoeningen zijn neuronaal verlies en cognitieve stoornissen. Verminderde cerebrale perfusie speelt een belangrijke rol bij cognitieve achteruitgang. Van de belangrijkste oorzaken van seniele dementie staat VD op de tweede plaats. Naarmate de leeftijd toeneemt, neemt de cerebrale bloedstroom af, terwijl de metabolische snelheid van zuurstof en glucose afneemt. Microvasculaire structurele veranderingen in veroudering van de hersenen omvatten krulverdikking van het basaalmembraan en de intima van de vaatwand en dergelijke. Biochemische factoren van vasculaire veranderingen kunnen schade en ontstekingsreactie van endotheelcellen door geoxideerde lipoproteïne met lage dichtheid (LDL) omvatten. Schade aan endotheelcellen beïnvloedt de functie van glucosetransport, waardoor macrofagen gemakkelijk de bloed-hersenbarrière kunnen passeren. Wanneer de leeftijd toeneemt, wordt de functie van de bloed-hersenbarrière verzwakt, inclusief het verdunnen van de capillaire wand en een afname van het aantal mitochondriën in endotheelcellen, en wordt de belangrijke transportfunctie van endotheelcellen aangetast. Deze schade in de hersenen van AD-patiënten is ernstiger. Vasculaire vernietiging, met name de vernietiging van microvaatjes in de hersenen, kan leiden tot neuronale schade en cognitieve stoornissen. Apolipoproteïne E (Apo E) polymorfisme wordt geassocieerd met een verhoogd risico op AD en arteriosclerose, en het risico op beide ziekten is verhoogd in het 4-allel, met het 2-allel. Dan wordt het risico verminderd. Deze associatie suggereert dat veranderingen in vasculaire laesies een belangrijke rol spelen in het neurodegeneratieve proces van AD.
5. Amyloïde
Pathologische kenmerken van AD Leeftijdsgebonden plaques zijn sferische klitten na neuronale ontsteking, waaronder degenererende axonen en dendrieten, vergezeld van astrocyten en microglia. Bovendien bevat het ook een verscheidenheid aan proteasen. Het centrum van seniele plaques is amyloïde beta, een fragment van beta-amyloïde voorlopereiwit (APP) dat 39 tot 43 aminozuren bevat. Onrijpe seniele plaques worden in veel hersengebieden gezien en onrijpe seniele plaques hebben alleen amyloïde beta, maar geen neuro-inflammatoire respons. APP is een transmembraan-eiwit met de staart in de cel en de rest meestal buiten de cel. Normaal APP-metabolisme is dat de -plaats in de buurt van het celmembraan wordt gesplitst door -secrtetase en de restrictieplaats zich in het midden van het amyloïde beta-fragment bevindt, zodat de normale metabole route geen amyloïde beta produceert. Er wordt alleen een relatief lang APP-fragment, oplosbaar APP (sAPP) genoemd, geproduceerd dat een cellulair voedingsstofeffect heeft. Bovendien zijn er twee enzymsplitsingsplaatsen, namelijk -secretase en -secretaseplaatsen. De -site bevindt zich buiten de a-site en de gamma-site bevindt zich in het celmembraan in de alpha-site. Deze twee plaatsen werden gedigereerd om een P-amyloïde van 39 tot 43 aminozuren te vormen. Het is echter nog niet mogelijk om alle AD-gevallen met het bovenstaande mechanisme uit te leggen Er zijn drie mogelijke mechanismen voor de conversie van APP-metabolisme naar bèta-amyloïde:
1 Sommige familiale AD verandert de structuur van APP-eiwit als gevolg van mutatie van APP-gen;
Wanneer het 2APP-gen normaal is, kan het verband houden met verschillende factoren, bijvoorbeeld een APP-fragment dat amyloïde P bevat wordt gevonden in lysozyme, dus amyloïde kan worden afgescheiden door splitsing van peptidase en protease in lysosoom;
Als gevolg van meer dan 3 soorten letsel, kan een verscheidenheid aan experimentele verwondingen, zoals schade aan de corticale neuronen aan de basis van de voorhersenen, de APP-synthese bij muizen verhogen. Diffuse ouderdomsvlekken zijn te zien bij ernstig menselijk hersenletsel. Een toename van oxidatieve stress of een verminderd energiemetabolisme in neuronen verandert het hydrolyseproces van APP en bevordert de vorming van bèta-amyloïden en vezels. De accumulatie van amyloïde bèta in de hersenen van AD-patiënten is ongeveer parallel aan de ernst van neuronale celafname en cognitieve stoornissen.
Bèta-amyloïde depositie is giftig voor neuronen, het doden van neuronen door vrije radicalen, het stimuleren van celdoodprogramma's of het stimuleren van gliale cellen om toxische stoffen te produceren, zoals tumornecrosefactor. Celkweek heeft aangetoond dat amyloïde beta neurotoxisch is, waardoor neuronen kwetsbaar zijn voor metabolisme, exciterende stoffen en oxidatiemiddelen. De neiging van amyloïde beta om vezels te vormen is gerelateerd aan de neurotoxische effecten. Stoffen die vezelvorming voorkomen, zoals Congo-rode kleurstoffen, blokkeren de toxische effecten van amyloïde beta. Neuronale schade veroorzaakt door amyloïde beta omvat peroxidatie van lipiden in het membraan, resulterend in een giftig acetaldehyde genaamd 4-hydroxynonenal. 4-hydroxynonenal is in staat tot covalente modificatie van bepaalde membraaneiwitten die betrokken zijn bij het behoud van de dynamische balans van membranen en hun energiemetabolisme zoals Na-K-pompen, Ca2-ATPases, glucosetransporters en glutamaattransporters. Oxidatieve stress geïnduceerd door amyloïde beta in neuronen leidt niet alleen tot verhoogde intracellulaire Ca2-concentratie, mitochondriale disfunctie en apoptose (een vorm van celdood gekenmerkt door celkrimp, nucleaire condensatie, DNA-fragmentvorming), Zal veranderingen in het cytoskelet veroorzaken. Deze wijzigingen zijn vergelijkbaar met die in de NFT. Antioxidanten zoals vitamine E en glutathion voorkomen apoptose en NFT.
()MAD
ADADAPP
ELISAAD2743NakamuraAD(59)ADADMotter4237AD42tau
APPAD
6.
ADtauAD
ADDNARNAMeynertRNARNAADNFTtau
DNAHDADDNA8-DNADNADNAATP
(O2-)(MnSODtCu-Zn-SOD)O2-(H2O)H20Fe2 Cu2 FentonO2-H(peroxynitrite0N00-)(NO2-)O2-NOCa2 NOO2-HONOO-DNA
(30%40%)(DNA)AD
7.
AD3-CDNAADAD()ATP
N-4-(MPTP)ADC-ADADDNAADADAD(4-hydroxynoncnal)
8.
LCa2 NCa2 TCa2 10-8mol()()AD
Ca2 Ca2 Ca2 Ca2 Ca2 ATPCa2 ADCa2 (Fe2 )()Ca2
9.
AD--()(AD)AD17-AD
10.
(NGF)(bFGF)(BDNF)(IGF)ADbFGFbFGFBDNFMPTP(PD)bFGFsAPP(AD)Ca2
AD
11.
(1)NFTSPGarruto(1994)NFTstauADtautauAD
(2)AD-(Creutzfeldt-Jacob)ADAD
(3)1059AD87OR1.8(95%32.7)19881990126ICD-10 ADLogistic
(4)ADAD;AD
(5)(excitoxins)N MDA(N-methyl-D-aspartate)Cl-
AD
Onderzoeken
inspectie
Gerelateerde inspectie
CT
70(7375)(31)(1988)363656
CT
1.
AD(3min3)
24
2.
AD()
3.
()AD(Boston Naming Test)MMSEWernicke
4.()()
(Prosopaghosia)
5.
ADAD?80?82?ADMMSE3
6.
7.
EEGREM
8.(catastrophic reaction)
9.(Sundowner syndromeSundowning)
()
10.Klüver-Bucy(KBS)
70%KBS()
11.Capgras
30%10%13%40%50%
12.AD
(1)1(13);;;;;EEG;CT/MRI;PET/SPECT/
(2)2(210);;;;;;;EEG;CT/MRI;PET/SPECT/
(3)3(812);;EEG;CT/MRI;PET/SPECT/
AD()
AD
EEG
AD85%90%
WHOICDAPADSMCMACCMD(NINCDS)AD(ADRDA)AD(probable)(possible)(definite)ICD-10AD
CCMD-2-R
1.(Alzheimer)(290;F00)
(1)
(2)
(3)
2.(290.1;F00.0)
65
(Alzheimer)(290.0.290.2;F00.1)
65
3.(Alzheimer)(290.8;F00.2)
4.(Alzheimer)(290.8;F00.9) 3
Diagnose
Differentiële diagnose
60
1.AD;AD
2.(Benign Senescent ForgetfulnessBSF)(age-associated memory impairmentAAMI);ADAAMIAAMI
AAMI
(1)50
(2)()
(3)
(4)
(5)
(6)1h(Crook TBartus RTFerris SH1986)
3.(VD)AD
4.
5.Creutzfelt-Jacob
6.(PD)1/3PDMynertPDPDAD
7.LewyNFTsADADPDLewy
ADChATPDPDLewyChATPDLewyChAT
8.(normal pressure hydrocephalusNPH)60
9.
10.Reding(1985)27%
;
PD;
;
()
(dementia syndrome of depressionDSD)
DSDAD
(1)DSD
(2)DSD
(3)DSDAD
(4)AD
(5)DSD
(6)DSD
(7)ADDSD
(8)DSD/
(9)DSDPETAD
DSD44DSD889%AD
11.AD;00.02
12.(1990)160DSM--RAD56%(90/160)38(24%)35(22%)191093217(11%)87543
70(7375)(31)(1988)363656
CT
1.AD(3min3)
24
2.AD()
3.()AD(Boston Naming Test)MMSEWernicke
4.()()(Prosopaghosia)
5.ADAD?80?82?ADMMSE3
6.
7.EEGREM
8.(catastrophic reaction)
9.(Sundowner syndromeSundowning) ()
10.Klüver-Bucy(KBS) 70%KBS()
11.Capgras30%10%13%40%50%
12.AD
(1)1(13);;;;;EEG;CT/MRI;PET/SPECT/
(2)2(210);;;;;;;EEG;CT/MRI;PET/SPECT/
(3)3(812);;EEG;CT/MRI;PET/SPECT/
AD()
ADEEG
AD85%90%
WHOICDAPADSMCMACCMD(NINCDS)AD(ADRDA)AD(probable)(possible)(definite)ICD-10AD
CCMD-2-R
1.(Alzheimer)(290;F00)
(1)
(2)
(3)
2.(290.1;F00.0)
65
(Alzheimer)(290.0.290.2;F00.1)
65
3.(Alzheimer)(290.8;F00.2)
4.(Alzheimer)(290.8;F00.9) 3
