Geen sperma na de puberteit
Invoering
introductie Patiënten met bilaterale congenitale bijnierhyperplasie ontwikkelen harige, spier-, amenorroe- en borstontwikkeling. De voortplantingsorganen van mannelijke patiënten zijn ongewoon groot. Overmatig androgeen remt de secretie van gonadotropines en veroorzaakt testiculaire atrofie. In uiterst zeldzame gevallen nemen hyperplastische bijnierschorsresten in de testikels toe en verharden de testes, en de meeste patiënten hebben geen sperma na de puberteit. De oorzaak van deze ziekte is niet duidelijk. De meeste wetenschappers zijn het niet eens met de pathogenese van ACTH-afhankelijke naar niet-afhankelijke overgang. Er is bevestigd dat AIMAH kan worden veroorzaakt door andere factoren dan ACTH. Er is vastgesteld dat abnormale expressie van maagremmend peptide (GIP), arginine vasopressine (AVP) en 2-adrenerge receptor in de bijnier AIMAH kan veroorzaken.
Pathogeen
Oorzaak van de ziekte
De oorzaak van deze ziekte is niet duidelijk. De meeste wetenschappers zijn het niet eens met de pathogenese van ACTH-afhankelijke naar niet-afhankelijke overgang. Er is bevestigd dat AIMAH kan worden veroorzaakt door andere factoren dan ACTH. Er is vastgesteld dat abnormale expressie van maagremmend peptide (GIP), arginine vasopressine (AVP) en 2-adrenerge receptor in de bijnier AIMAH kan veroorzaken.
(1) Oorzaken van de ziekte
Bijna alle CYP21-mutaties zijn het resultaat van recombinatie tussen CYP21 en CYP21P (ongelijke uitwisseling of conversie). Ongeveer 20% van de mutante allelen dragen deletiemutaties. Ongeveer 75% van de mutante allelen is het resultaat van genconversie. Bij 32% van de patiënten met zoutverlies is er een grote fragmentverwijdering of -mutatie in één allel, en 56% van puntmutaties in intron 2 op één allel veroorzaakt afwijkingen in RNA-splicing. Van deze mutaties werd in vitro bevestigd dat ze de activiteit van 21-hydroxylase volledig of bijna volledig verliezen. In het eenvoudige mannelijke type is het meest voorkomende mutante allel (35%) de substitutiemutatie van het aminozuurcodon 172 (Ile wordt Asn) en behoudt slechts 2% tot 11% van de activiteit van normaal 21-hydroxylase. De meest voorkomende (39%) mutatie in het niet-klassieke type is de mutatie van aminozuur 281 (Val wordt Leu). Er is een hoge correlatie tussen genotype en fenotype, daarom kan DNA-analyse de enzymactiviteit tot op zekere hoogte voorspellen en vervolgens klinische manifestaties voorspellen.
(twee) pathogenese
Bijniersynthese van 3 steroïden: 1 glucocorticoïde (cortisol is de belangrijkste); 2 mineralocorticoïde (aldosteron is de belangrijkste); 3 androgeen. Cortisol-secretie heeft een circadiaans ritme, wat cruciaal is in stresssituaties; het ontbreken ervan veroorzaakt een bijniercrisis, waaronder hypotensie en hypoglykemie, die kunnen leiden tot de dood als ze niet op tijd worden behandeld. Overmatige productie van bijnierandrogen kan leiden tot intra-uteriene masculinisatie Vrouwelijke baby's hebben genitale misvormingen bij de geboorte en bijnieren verschijnen voortijdig bij oudere mannen en vrouwen. Bijnier- en gonad-androgeenproductiestoornissen kunnen leiden tot mannelijke masculinisatie en gebrek aan puberteitontwikkeling. In CAH neemt de activiteit van steroïde synthase in verschillende mate af, wat leidt tot een abnormale secretie van glucocorticoïden, mineralocorticoïden en geslachtshormonen, wat resulteert in verschillende gradaties van klinische manifestaties. De mate van afname van enzymactiviteit en klinisch fenotype wordt bepaald door de ernst van de mutatie en het type mutatie. Om de klinische manifestaties van CAH beter te begrijpen, is het noodzakelijk om de biochemische en gerelateerde genen van adrenocorticale steroïde hormonen kort te begrijpen.
1. Het P450SCC-gen (CYP11A) is een enkelvoudig gen van 20 kb dat zich op de lange arm van chromosoom 15 (15q23-24) bevindt. Uitgedrukt in alle steroïde cellen.
2.3 -HSD (3-hydroxysteroid dehydrogenase II, 3-hydroxysteroid dehydrogenase II). Deze microsomale hydroxysteroïde dehydrogenase bindt aan het membraan en wordt geassocieerd met het gladde endoplasmatisch reticulum. Het katalyseert de omzetting van de hydroxylgroep van koolstofatoom 3 in een ketogroep en de isomerisatie van een dubbele binding van de B-ring (delta5-steroïde) naar de A-ring (delta4-steroïde). Het werkt op vier substraten, pregnenolon wordt omgezet in progesteron, 17-hydroxypregnenolon wordt omgezet in 17-hydroxyprogesteron en dehydroepiandrosteron (DHEA) wordt omgezet in androstenedione en androstenedione Veranderd in testosteron. Er zijn twee verschillende isozymen: type II is actief in de bijnieren en geslachtsklieren, en type I is actief in andere weefsels (huid, placenta, borst, enz.). Het 3-HSD-gen (HSD1 en HSD2) heeft 93% homologie en bevindt zich op chromosoom 1 (1p13.1).
3. P450C17 (17a-hydroxylase / 17,20 lyase). P450C17 is een microsomaal enzym dat bindt aan het gladde endoplasmatisch reticulum. Twee verschillende en volledig onafhankelijke reacties worden gekatalyseerd: 17a-hydroxylase en 17,20 lyasereactie. Door 17a-hydroxylering wordt het pregnenolon omgezet in 17a-hydroxypregnenolon en het progesteron wordt omgezet in 17a-hydroxyprogesteron. Deze twee substraten worden gesplitst door C17- en 20 koolstofketens om respectievelijk dehydroepiandrosteron en androstenedione te vormen. Het gen dat voor dit enzym codeert is een enkel gen (CYP17) dat zich bevindt op chromosoom 10 (10q24.3). Wanneer P450C17 volledig deficiënt is (zoals een bolvormige band), kan aldosteron worden gesynthetiseerd, maar cortisol en geslachtshormonen kunnen niet worden gesynthetiseerd. Als alleen 17-hydroxylase-activiteit aanwezig is, kan cortisol worden gesynthetiseerd en moeten geslachtshormonen op twee activiteiten vertrouwen, 17-hydroxylase en 17,20 lyase-activiteit. Vóór de puberteit is de synthese van bijnierschorsisol bijvoorbeeld normaal, maar er is geen synthese van geslachtshormonen, wat duidt op 17-hydroxylase-activiteit maar geen 17,20 lyase-activiteit.
4. P450C21 (21-hydroxylase). P450C21 is ook gebonden aan het gladde endoplasmatisch reticulum en concurreert in feite met P450C17 voor elektronen afgeleid van membraangebonden P450-reductase. Het zet respectievelijk progesteron en 17-hydroxyprogesteron om in 11-deoxycorticosteron (DOC) en 11-deoxycortisol. Twee CYP21-genen bevinden zich op chromosoom 6 (6p21.3), in het midden van humaan leukocytenantigeen (HLA), tussen HLA-B en HLA-DR. Het CYP21-gen codeert voor een biologisch actief enzym. Het pseudogeen wordt CYP21P genoemd. CYP21P deelt meer dan 93% homologie met CYP21, maar vanwege de aanwezigheid van enkele schadelijke mutaties in CYP21P, transcribeert dit gen het mRNA van P450C21 niet. Juist vanwege de hoge homologie tussen CYP21P- en CYP212-genen vindt genoverdracht plaats, wat ook een reden is voor de hoge incidentie van CYP21-genmutatie.
5. P450C11p (C11p-hydroxylase). In de bijnier is het actief, voornamelijk betrokken bij de synthese van cortisol. Gelegen in het mitochondriale binnenmembraan, zet het mitochondriale binnenmembraan 11-deoxycortisol om in cortisol en 11-deoxycorticosteron in corticosteron. Het coderende gen bevindt zich op chromosoom 8 (8q 21-22).
Mutaties in de bovengenoemde steroïde hormooncoderende genen en hormonale synthesestoornissen leiden tot CAH. Defecten in CYP21 en CYP11 veroorzaken masculinisatie bij vrouwen, terwijl HSD32-, CYP17- en STAR-defecten androgeensynthesestoornissen veroorzaken, resulterend in mannelijke masculinisatie. Sommige soorten HSD32-deficiëntie kunnen milde masculinisatie bij vrouwen veroorzaken.
De geslachtsklieren en bijnieren hebben dezelfde steroïde pathogenen.Daarom worden sommige klinische manifestaties veroorzaakt door abnormale steroïdsynthese in de geslachtsklieren, maar niet door abnormaliteiten van bijnierhormonen. In de foetale periode is de afbraak van de Miao-buisstructuur te wijten aan de aanwezigheid van niet-steroïde stoffen geproduceerd door de testikels, de Miao-buisremmer. Daarom zal een foetus zonder een testikel een normale vrouwelijke interne genitale anatomie hebben, ongeacht het niveau van androgeen. Foetussen met normale testikels, ongeacht het niveau van androgeen, Müller-buisstructuur zal zich niet ontwikkelen.
Onderzoeken
inspectie
Gerelateerde inspectie
Zaadblaasje onderzoek
[klinische manifestaties]
Verhoogde ACTH-secretie veroorzaakt bilaterale bijnierhyperplasie. De hyperplastische cortex blijft androgene en hypertensieve minerale corticosteroïden in grote hoeveelheden synthetiseren. Het ontbreken van 20-22 koolstofketting enzymen leidt tot zeldzame congenitale vettige bijnierhyperplasie, vaak met volledige barrières voor steroïdogenese. Als er niet genoeg vervangende therapie is, zal de baby vroeg sterven.
Het ontbreken van 3-hydroxysteroïde dehydrogenase-isomerase leidt tot synthetische barrières voor progesteron, aldosteron en cortisol en dehydroepiandrosteron wordt overgeproduceerd. Dit ongebruikelijke syndroom wordt gekenmerkt door hypotensie, hypoglykemie en mannelijk verlof. Seksuele misvorming. Vrouwen zijn ongewoon harig en hebben variërende melanine. Onvoldoende of gebrek aan 21-hydroxylase kan 17-carboxyprogesteron niet omzetten in cortisol, het meest voorkomende tekort is twee vormen: (1) een verscheidenheid aan natrium, aldosteron laag of gebrek; (1) vaker Het niet-natriumtype, harig, mannelijk, hypotensie en pigmentatie komen veel voor.
17-hydroxylase-deficiëntie, meestal gezien bij vrouwelijke patiënten, sommige tot volwassenheid met lage cortisolspiegels, ACTH-compenserende toename. Primaire amenorroe, seksueel naïef, weinig mannelijk pseudohermaphroditisme. Overmatige secretie van zoutcorticosteroïden veroorzaakt hypertensie, voornamelijk als gevolg van verhoogde 11-deoxycorticosteron.
11-hydroxylase-tekort belemmerde de vorming van cortisol en corticosteron, ACTH-afgifte was te hoog, resulterend in diepe melanine-afzetting, hoge bloeddruk als gevolg van overmatige secretie van 11-deoxycorticosteron, geen duidelijke afwijkingen.
Gebrek aan 18-hydroxysteroïde dehydrogenase, zeldzaam bij huidaandoeningen, wordt veroorzaakt door het specifieke blok van de laatste stap van aldosteron-biosynthese. Daarom zijn patiënten met meer verlies van natrium in urine, die uitdroging en hypotensie veroorzaken.
Na de puberteit worden mannelijke manifestaties zoals harig en amenorroe zelden gevonden, en mannelijkheid komt toevallig voor op middelbare leeftijd.Deze verworven afwijking van het milde enzym van de bijnier wordt goedaardige masculinisatie van de bijnierschors genoemd.
De pasgeboren geslachtsorganen hebben ernstige hypospadie en cryptorchidisme.De jongen is meestal normaal bij de geboorte.Er is overmatig androgeen in de foetus in de baarmoeder, dus er is een duidelijke afwijking.
Onbehandelde patiënten ontwikkelen harige, gespierde, amenorroe en borstontwikkeling. De voortplantingsorganen van mannelijke patiënten zijn ongewoon groot. Overmatig androgeen remt de secretie van gonadotropines en veroorzaakt testiculaire atrofie. In uiterst zeldzame gevallen nemen hyperplastische bijnierschorsresten in de testikels toe en verharden de testes, en de meeste patiënten hebben geen sperma na de puberteit. Vanwege bijnierhyperplasie stijgt de lengte van de patiënt bij 3 tot 8 jaar oud, wat veel hoger is dan die van kinderen van dezelfde leeftijd. Ongeveer 9 tot 10 jaar oud, overmatig androgeen veroorzaakt vroege fusie van de epifyse, waardoor de groei stopt en de patiënt korter is na volwassenheid. Zowel mannen als vrouwen hebben provocerend gedrag en toegenomen seksuele verlangens, en sociale problemen en disciplinaire problemen zijn met name prominent bij sommige jongens.
[Hulpinspectie]
Het niveau van 17-ketosteroïden in de urine is hoger dan dat van de normale leeftijd van hetzelfde geslacht. Vroege stijging van progesteronspiegels in de urine (die gevoeliger is dan het niveau van urine 17-KS, omdat progesteron een voorloper is van androgeen), verhoogde bloedspiegels van 17-hydroxyprogesteron zijn de meest gevoelige indicatoren voor kinderen De chromosoomcontrole is normaal. X-ray onderzoek zal vroege botleeftijd vinden. Laterale urethracystografie toont de vagina, urethra en blaas. Een zeer hyperplastische bijnier is te zien op de CT-scan. De urethra kan de vagina zien die opent naar de achterwand van de urethra, en kan ook de vagina binnendringen en de baarmoeder zien.
Diagnose
Differentiële diagnose
Veel aangeboren afwijkingen die de externe geslachtsontwikkeling beïnvloeden, lijken op het bijniersyndroom, waaronder:
(1) ernstige hypospadie en cryptorchidisme;
(2) Niet-bijnier vrouwelijk pseudo-hermafroditisme (vanwege overmatig gebruik van androgeen of progesteron tijdens de zwangerschap);
(3) mannelijk pseudohermaphroditisme;
(4) Echt hermafroditisme, deze kinderen lopen geen hormonale afwijkingen, botleeftijd en volwassenheid voor.
